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Articulo de referencia

scramblasa de fosfolípidos

La scramblasa es una proteína responsable de la translocación de fosfolípidos entre las dos monocapas de una bicapa lipídica de una membrana celular . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] En human...

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La scramblasa es una proteína responsable de la translocación de fosfolípidos entre las dos monocapas de una bicapa lipídica de una membrana celular . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] En humanos, las fosfolípido scramblasas (PLSCR) constituyen una familia de cinco proteínas homólogas que se denominan hPLSCR1–hPLSCR5. Las scramblasas son miembros de la familia general de transportadores lipídicos transmembrana conocidos como flippasas . Las scramblasas son distintas de las flippasas y las floppasas. Las scramblasas, las flippasas y las floppasas son tres tipos diferentes de grupos enzimáticos de enzimas de transporte de fosfolípidos. [ 4 ] La capa interna, que da al interior de la célula, contiene aminofosfolípidos con carga negativa y fosfatidiletanolamina . La capa externa, que da al ambiente exterior, contiene fosfatidilcolina y esfingomielina . La scramblasa es una enzima presente en la membrana celular que puede transportar ( reorganizar ) los fosfolípidos con carga negativa desde la capa interna a la capa externa, y viceversa.

Expresión

Mientras que hPLSCR1, -3 y -4 se expresan en una variedad de tejidos con pocas excepciones, la expresión de hPLSCR2 se restringe solo al testículo . hPLSCR4 no se expresa en los linfocitos de sangre periférica , mientras que hPLSCR1 y -3 no se detectaron en el cerebro. [ 5 ] Sin embargo, aún no se comprende la importancia funcional de esta expresión génica diferencial. Si bien el gen y el ARNm de hPLSCR5 proporcionan evidencia de su existencia, la proteína aún no se ha descrito en la literatura.

Estructura

Las proteínas scramblasa contienen una región de conservación que posee un barril beta de 12 hebras que rodea una hélice alfa central . [ 6 ] Esta estructura muestra similitud con la proteína Tubby .

Activación enzimática

La actividad enzimática de la scramblasa depende de la concentración de calcio intracelular. En condiciones normales, la concentración de calcio intracelular es muy baja; por lo tanto, la scramblasa presenta una baja actividad en reposo. La redistribución de fosfolípidos se desencadena por el aumento del calcio citosólico y parece depender de la scramblasa, lo que resulta en una distribución simétrica de fosfolípidos con carga negativa entre ambas capas de la bicapa lipídica. Todas las scramblasas contienen un dominio de unión a Ca²⁺ similar a la mano EF , que probablemente sea responsable de la activación de la enzima por el calcio. La actividad de la scramblasa no requiere energía, lo que significa que no hay contribución de adenosín trifosfato en el proceso.

Las scramblasas son proteínas ricas en prolina que poseen numerosos grupos sulfhidrilo de cisteinilo, propensos a modificaciones. La oxidación , la nitrosilación y el bloqueo de estos grupos sulfhidrilo aumentan la actividad de la scramblasa. Los pacientes con anemia falciforme presentan una fracción de eritrocitos con una exposición anormalmente elevada de fosfatidilserina en su superficie. Dado que los eritrocitos de estos pacientes presentan un mayor estrés oxidativo , es probable que el aumento de la actividad de la scramblasa desempeñe un papel en la etiología de la enfermedad. Además, se sabe que tanto las especies reactivas de oxígeno como los flujos intracelulares de Ca²⁺ afectan a las mitocondrias al inicio del programa apoptótico. La modificación de los grupos sulfhidrilo de PLSCR3 en las mitocondrias durante la apoptosis podría ser un regulador clave que inicia las vías apoptóticas intrínsecas.

secuencia de localización nuclear

Estructura de la importina de ratón (dibujo animado con colores del arcoíris, extremo N = azul, extremo C = rojo) unida a la secuencia de localización nuclear de la scramblasa PLSCR1 (tubo magenta; lado izquierdo de la figura). [ 7 ]

La fosfolípido scramblasa 1 ( PLSCR1 ), una proteína de unión a lípidos que entra al núcleo a través de la NLS no clásica (257)GKISKHWTGI(266). La estructura de la secuencia de localización nuclear de la scramblasa PLSCR1 compleja con importina se determinó mediante difracción de rayos X con una resolución de 2,20 Ångströms. [ 7 ] Se encuentra en la mayoría de los mamíferos, incluidos los humanos. La secuencia de importación carece de un tramo continuo de residuos con carga positiva y está enriquecida en residuos hidrofóbicos. Por lo tanto, la scramblasa puede transportar fosfolípidos con carga negativa desde el interior de la célula hacia el exterior de la célula. La estructura de la importina está compuesta por muchas hélices alfa que integran la proteína en las membranas. La función de la importina es mover proteínas como la scramblasa al núcleo.

Funciones biológicas

Mantenimiento de la membrana mitocondrial

Hallazgos recientes sugieren que PLSCR3 participa en la regulación de la biosíntesis de cardiolipina en las mitocondrias , y su sobreexpresión en células cultivadas resultó en un aumento de la actividad de la cardiolipina sintasa [ 8 ] [ 9 ] . Dado que la cardiolipina se sintetiza en el lado luminal de la membrana mitocondrial interna, una fracción importante de esta reserva de cardiolipina recién sintetizada debe translocarse desde la membrana mitocondrial interna a la externa. Se ha propuesto que PLSCR3 participa en esta translocación desde la membrana interna a la externa, la cual es esencial para mantener la arquitectura, la masa y el potencial transmembrana mitocondrial.

Metabolismo de los lípidos

Hallazgos recientes sugieren que PLSCR3 y, en menor medida, PLSCR1 son críticos para la regulación normal de la acumulación de grasa en ratones. Además de las células sanguíneas, PLSCR3 se expresa en un nivel significativamente mayor en las células de grasa y músculo, que participan activamente en el metabolismo de las grasas . Los ratones knockout de PLSCR3 mostraron una acumulación aberrante de grasa abdominal, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y dislipidemia en comparación con los ratones de control. Las células de grasa cultivadas de ratones knockout de PLSCR3 estaban repletas de lípidos neutros. El plasma sanguíneo de estos ratones mostró niveles elevados de lipoproteínas no HDL , colesterol , triglicéridos , ácidos grasos no esterificados y leptina , pero bajo contenido de adiponectina . La acumulación de grasa abdominal con la formación de adipocitos agrandados y repletos de lípidos ha surgido como el factor de riesgo clave para el inicio de la diabetes tipo 2 , [ 10 ] que a menudo es una manifestación de un trastorno metabólico subyacente más amplio denominado síndrome metabólico. Se requieren más estudios sobre la regulación del metabolismo lipídico por parte de las PLSCR para comprender el riesgo de desarrollar enfermedades similares en humanos cuando los genes PLSCR mutan, lo que conlleva una expresión y/o función defectuosa de las proteínas PLSCR.

Trombosis

Tras la activación (en plaquetas) o una lesión (en eritrocitos, plaquetas, endotelio y otras células), ciertas células exponen el fosfolípido fosfatidilserina en su superficie y actúan como catalizadores para inducir la cascada de coagulación. Se cree que la exposición superficial de la fosfatidilserina se produce por la activación de las scramblasas. Varios complejos enzimáticos de la cascada de coagulación sanguínea, como la tenasa y la protrombinasa, se activan por la exposición de la fosfatidilserina en la superficie celular. Sin embargo, se ha demostrado que el miembro más estudiado de la familia de las scramblasas, PLSCR1, presenta defectos en la translocación de fosfolípidos cuando se reconstituye en proteoliposomas in vitro. Aunque estudios recientes muestran que PLSCR1 no es ni suficiente ni necesario para la externalización de la fosfatidilserina, su participación en la coagulación sanguínea sigue siendo incierta, lo que plantea la cuestión de la existencia de componentes de membrana adicionales en la vía de externalización. Hasta la fecha, no se dispone de ningún informe sobre la participación de ningún otro miembro identificado de los PLSCR en la coagulación sanguínea.

Apoptosis

La muerte celular apoptótica se caracteriza por una cascada de caspasas proteolíticas que se origina a partir de una vía extrínseca o intrínseca. La vía extrínseca se inicia mediante receptores de muerte unidos a la membrana, lo que conduce a la activación de la caspasa 8 , mientras que la vía intrínseca se desencadena por fármacos que dañan el ADN y radiación UV, lo que conduce a la despolarización mitocondrial y la posterior activación de la caspasa 9. Se supone que los PLSCR desempeñan un papel importante en ambas respuestas apoptóticas, intrínsecas y extrínsecas, que están vinculadas entre sí a través de la activación de la caspasa 8. La caspasa 8 activada causa la escisión de la porción amino terminal de la proteína citosólica Bid para generar t-Bid, que se transloca a las mitocondrias durante la apoptosis. hPLSCR1 y su homólogo mitocondrial hPLSCR3 son fosforilados por PKCδ durante la apoptosis inducida por PKC-δ. Si bien las consecuencias de la fosforilación de hPLSCR1 y su mecanismo de acción durante la respuesta apoptótica celular aún no están claras, se cree que la hPLSCR3 fosforilada facilita la localización mitocondrial de t-Bid, un requisito esencial en la apoptosis mediada por la caspasa 8. Se ha demostrado que el fragmento activo de t-Bid se localiza en las mitocondrias mediante una interacción positiva con la cardiolipina. Este t-Bid activado induce la activación de las proteínas Bax y Bak para formar canales de citocromo c que facilitan la liberación de citocromo c durante la apoptosis.

Un evento morfológico temprano tanto en la vía apoptótica extrínseca como en la intrínseca es la exposición superficial del fosfolípido fosfatidilserina , del cual aproximadamente el 96% normalmente reside en la capa citosólica de la membrana plasmática. La fosfatidilserina se transloca a la capa exoplasmática mediante la activación de las scramblasas, lo que genera propiedades procoagulantes y proporciona una señal fagocítica a los macrófagos que engullen y eliminan las células apoptóticas. No se puede descartar la participación de otras proteínas asociadas que faciliten la actividad de translocación.

Referencias

  1. ^ Sahu SK, Gummadi SN, Manoj N, Aradhyam GK (junio de 2007). "Scrablasas de fosfolípidos: una descripción general". Arco. Bioquímica. Biofísica . 462 (1): 103– 14. doi : 10.1016/j.abb.2007.04.002 . PMID 17481571 . 
  2. ↑ Zwaal RF, Comfurius P, Bevers EM (mayo de 2005). " Exposición superficial de fosfatidilserina en células patológicas" . Cell. Mol. Life Sci . 62 (9): 971–88 . doi : 10.1007/ s00018-005-4527-3 . PMC 11924510. PMID 15761668. S2CID 20860439 .   
  3. ↑ Sims PJ, Wiedmer T (julio de 2001). "Desvelando los misterios de la translocación de fosfolípidos" . Thromb. Haemost . 86 (1): 266–75 . doi : 10.1055/s-0037-1616224 . PMID 11487015. S2CID 25331211. Archivado del original el 30 de diciembre de 2008. Consultado el 3 de diciembre de 2008 .  
  4. ^ Devaux, Philippe F.; Herrmann, Andreas; Ohlwein, Nina; Kozlov, Michael M. (2008). "Cómo las lippasas lipídicas pueden modular la estructura de la membrana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1778 ( 7– 8): 1591– 1600. doi : 10.1016/j.bbamem.2008.03.007 . PMID 18439418 . 
  5. ↑ Wiedmer T, Zhou Q, Kwoh DY, Sims PJ (julio de 2000). "Identificación de tres nuevos miembros de la familia de genes de la fosfolípido scramblasa" . Biochim. Biophys. Acta . 1467 (1): 244– 53. doi : 10.1016/S0005-2736(00)00236-4 . PMID 10930526 . 
  6. ↑ Bateman A, Finn RD, Sims PJ, Wiedmer T, Biegert A, Söding J (enero de 2009). "Las fosfolípidos scramblasas y las proteínas tipo Tubby pertenecen a una nueva superfamilia de factores de transcripción anclados a la membrana" . Bioinformatics . 25 ( 2): 159– 62. doi : 10.1093/bioinformatics/btn595 . PMC 2639001. PMID 19010806 .  
  7. 1 2 PDB : 1Y2A ​;Chen MH, Ben-Efraim I, Mitrousis G, Walker-Kopp N, Sims PJ, Cingolani G (marzo de 2005). "La fosfolípido scramblasa 1 contiene una señal de localización nuclear no clásica con un sitio de unión único en la importina alfa" . J. Biol. Chem . 280 (11): 10599– 606. doi : 10.1074/jbc.M413194200 . PMID 15611084 . 
  8. ↑ M. Nowicki y M. Frentzen (2005). "Cardiolipina sintasa de Arabidopsis thaliana" . FEBS Letters . 579 (10): 2161– 2165. Bibcode : 2005FEBSL.579.2161N . doi : 10.1016 / j.febslet.2005.03.007 . PMID 15811335. S2CID 21937549 .  
  9. ↑ M. Nowicki (2006). "Caracterización de la cardiolipina sintasa de Arabidopsis thaliana" . Tesis doctoral, Universidad RWTH-Aachen . Archivado del original el 5 de octubre de 2011. Consultado el 11 de julio de 2011 .
  10. ↑ Greenberg AS, McDaniel ML (junio de 2002). "Identificación de los vínculos entre la obesidad, la resistencia a la insulina y la función de las células beta: posible papel de las citocinas derivadas de los adipocitos en la patogénesis de la diabetes tipo 2". Eur. J. Clin. Invest . 32 (Supl. 3): 24–34 . doi : 10.1046 /j.1365-2362.32.s3.4.x . PMID 12028372. S2CID 41305977 .