DNM1L

La proteína similar a la dinamina-1 es una GTPasa que regula la fisión mitocondrial . En humanos, la proteína similar a la dinamina-1, que generalmente se denomina proteína relacionada con la dinamina 1 (Drp1), está codificada por el gen DNM1L y forma parte de la superfamilia de proteínas de la dinamina (DSP). ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Drp1, que pertenece a la superfamilia de proteínas dinamina , consta de un dominio GTPasa y un dominio efector de GTPasa separados entre sí por un segmento helicoidal de aminoácidos. ^{[ 8 ]} Existen 3 isoformas de Drp1 en ratones y 6 en humanos, incluyendo una variante específica del cerebro. ^{[ 9 ]} Drp1 existe como homooligómeros ^{[ 10 ]} y su función depende de su capacidad de oligomerización. ^{[ 11 ]}

Las mitocondrias experimentan rutinariamente eventos de fisión y fusión que mantienen una red reticular dinámica. Drp1 es un componente fundamental de la fisión mitocondrial . ^{[ 12 ]} De hecho, las neuronas deficientes en Drp1 tienen mitocondrias grandes y fuertemente interconectadas ^{[ 13 ]} debido a una maquinaria de fisión disfuncional. La fisión ayuda a facilitar la mitofagia , que es la degradación y el reciclaje de mitocondrias dañadas. La disfunción en la actividad de DRP puede resultar en ADN mutado o proteínas defectuosas que se difunden por todo el sistema mitocondrial. Además, la fisión da como resultado mitocondrias fragmentadas más capaces de producir especies reactivas de oxígeno , que pueden alterar los procesos bioquímicos normales dentro de las células. ^{[ 14 ]} Las ROS pueden formarse por la transferencia incompleta de electrones a través de la cadena de transporte de electrones. Además, la fisión influye en el flujo de calcio dentro de la célula, vinculando Drp1 con la apoptosis y el cáncer. ^{[ 15 ]}

Varios estudios han indicado que Drp1 es esencial para el correcto desarrollo embrionario. Los ratones con deleción de Drp1 presentan un desarrollo cerebral anormal y mueren alrededor del día embrionario 12. En los ratones con deleción específica de Drp1 en el sistema nervioso, el tamaño del cerebro se reduce y la apoptosis aumenta. La formación de sinapsis y el crecimiento de neuritas también se ven afectados. Un segundo grupo de investigadores generó otra línea de ratones con deleción específica en el sistema nervioso. Descubrieron que la deleción de Drp1 provocaba la aparición de mitocondrias grandes en las células de Purkinje e impedía la formación del tubo neural . ^{[ 9 ]}

En los seres humanos, la pérdida de la función de Drp1 afecta el desarrollo cerebral y también se asocia con una mortalidad temprana. ^{[ 8 ]}

La mayor parte del conocimiento sobre la fisión mitocondrial proviene de estudios con levaduras . El homólogo de Drp1 en levaduras es la dinamina-1 (Dnm1), que interactúa con Fis1 a través de Mdv1. Esta interacción provoca que Dnm1 se oligomerice y forme anillos alrededor de las mitocondrias en división en el llamado "punto de constricción". ^{[ 8 ] [ 16 ]} También se ha demostrado que Drp1 interactúa con GSK3B . ^{[ 6 ]} En mamíferos, los receptores de Drp1 incluyen Mff, Mid49 y Mid51. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Las modificaciones postraduccionales de Drp1 (por ejemplo, la fosforilación ) pueden alterar su actividad y afectar la tasa de fisión. ^{[ 19 ]}

Drp1 tiene dos sitios de fosforilación principales. El sitio de fosforilación de CDK es S579, y el sitio de PKA es S600 en la isoforma 3 de Drp1. Se cree que la fosforilación por CDK es activadora, mientras que la fosforilación por PKA se considera inhibidora. Recientemente, se demostró que CaMKII fosforila Drp1 en S616. Se ha demostrado que esto ocurre en respuesta a la estimulación beta-adrenérgica crónica y promueve la apertura del mPTP. ^{[ 20 ]} Otras modificaciones postraduccionales incluyen S-nitrosilación , sumoilación y ubiquitinación . Se han observado modificaciones de S-nitrosilación más elevadas de Drp1, que mejoran la actividad de Drp1, en la enfermedad de Alzheimer . Además, se ha demostrado que Drp1 interactúa con monómeros de Aβ, que se cree que desempeñan un papel importante en la enfermedad de Alzheimer, exacerbando la enfermedad y sus síntomas. ^{[ 21 ]} Drp1 se ha relacionado con varias vías y procesos, incluyendo la división celular, la apoptosis y la necrosis . Se ha demostrado que Drp1 estabiliza p53 durante el estrés oxidativo, promoviendo su translocación a las mitocondrias y fomentando la necrosis relacionada con las mitocondrias. ^{[ 22 ]} Además, la ciclina B1-CDK activa Drp1, causando fragmentación y asegurando que las mitocondrias se distribuyan a cada célula hija después de la mitosis. Asimismo, diferentes controladores transcripcionales pueden alterar la actividad de Drp1 a través de la expresión y regulación génica. Por ejemplo, PPARGC1A y [HIF1A] regulan la actividad de Drp1 a través de la expresión génica. ^{[ 14 ]}

La inhibición de Drp1 se ha considerado como posible tratamiento para diversas enfermedades. El inhibidor más estudiado es una molécula pequeña denominada inhibidor de la división mitocondrial 1 (mdivi-1), que puede tener efectos fuera de objetivo, como la inhibición del complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial. ^{[ 23 ]} La función putativa del inhibidor es prevenir la actividad GTPasa de Drp1, evitando así su activación y localización en las mitocondrias. ^{[ 14 ]} Se ha demostrado que midiv-1 atenúa los efectos de la lesión por isquemia-reperfusión tras un paro cardíaco. El tratamiento previno la fragmentación mitocondrial y aumentó la viabilidad celular. ^{[ 24 ]} De manera similar, midiv-1 ha demostrado efectos neuroprotectores al reducir significativamente la muerte neuronal debida a convulsiones. Además, el estudio mostró que midiv-1 era capaz de prevenir la activación de la caspasa 3 al revertir la liberación de citocromo c en la apoptosis intrínseca. ^{[ 25 ]} Independientemente de si mdivi-1 inhibe o no a Drp1, su potencial terapéutico es sin duda evidente. Además de la inhibición directa de Drp1, se han estudiado ciertos inhibidores de proteínas implicadas en las modificaciones postraduccionales de Drp1. FK506 es un inhibidor de la calcineurina que desfosforila la serina en la posición 637 de Drp1, favoreciendo su translocación a las mitocondrias y su fragmentación. Se ha demostrado que FK506 también preserva la morfología mitocondrial tras una lesión por reperfusión. ^{[ 24 ]}

• Ubicación del gen humano DNM1L en el navegador genómico de UCSC .
• Detalles del gen humano DNM1L en el navegador genómico de UCSC .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : O00429 (proteína similar a la dinamina-1) en el PDBe-KB .