FIS1

La proteína de fisión mitocondrial 1 (FIS1) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FIS1 en el cromosoma 7. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} Esta proteína es un componente de un complejo mitocondrial , el ARCosoma, que promueve la fisión mitocondrial . ^{[ 7 ] [ 8 ]} Su función en la fisión mitocondrial la implica en la regulación de la morfología mitocondrial, el ciclo celular y la apoptosis . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Por extensión, la proteína está involucrada en enfermedades asociadas, incluidas enfermedades neurodegenerativas y cánceres . ^{[ 11 ] [ 12 ]}

La proteína codificada por este gen es una proteína integral de 16 kDa situada en la membrana mitocondrial externa (MME). ^{[ 9 ]} Está compuesta por un dominio transmembrana en el extremo C-terminal y un dominio citosólico en el extremo N-terminal. ^{[ 9 ] [ 13 ] [ 14 ]} El dominio transmembrana ancla FIS1 en la MME, aunque se ha observado que se dirige a diferentes compartimentos celulares , como el peroxisoma , dependiendo de su hidrofobicidad , carga y longitud. ^{[ 14 ] [ 15 ]} Mientras tanto, el dominio citosólico contiene un haz de seis hélices, cuatro de las cuales contienen dos motivos de repetición de tetratricopéptido en tándem ( TPR ). Estos motivos forman una superficie cóncava por su estructura superhelicoidal combinada y potencialmente se unen a otra proteína FIS1 para formar un dímero , u otras proteínas. ^{[ 9 ] [ 13 ]} Además, el brazo N-terminal puede acoplarse a los motivos TPR y, por lo tanto, obstruirlos, lo que permite que la proteína exista en un equilibrio dinámico entre estados "abiertos" y "cerrados". ^{[ 13 ]}

FIS1 participa indirectamente en la fisión mitocondrial mediante la unión a la proteína 1 relacionada con la dinamina ( DRP1 ). ^{[ 12 ] [ 15 ]} Por extensión, FIS1 ayuda a regular el tamaño y la distribución de las mitocondrias en respuesta a la demanda local de ATP o iones de calcio. ^{[ 13 ]} Además, la fisión mitocondrial puede conducir a la liberación de citocromo C , lo que finalmente conduce a la muerte celular . ^{[ 9 ]} En una vía de señalización apoptótica separada, FIS1 interactúa con BCAP31 para formar un complejo, el ARCosoma. El ARCosoma promueve la muerte celular al unir las mitocondrias y el retículo endoplasmático (RE), lo que permite a FIS1 transmitir una señal proapoptótica desde las mitocondrias al RE y activar la procaspasa-8 . El ARCosoma luego forma una plataforma con la procaspasa-8 para aumentar la carga de calcio en las mitocondrias, lo que resulta en apoptosis. ^{[ 8 ] [ 12 ]} Además, FIS1 participa en otros modos de modelar la morfología mitocondrial. Por ejemplo, interactúa con TBC1D15 para regular la morfología mitocondrial, particularmente con respecto a la fusión de lisosomas y endosomas . ^{[ 14 ]} FIS1 también previene la elongación mitocondrial, que de otro modo conduciría a un retraso o detención del ciclo celular y, en última instancia, a la senescencia . Además, la disfunción mitocondrial produce niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ROS), que causan daño al ADN e inducen la represión transcripcional, así como la mitofagia . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

Como factor de fisión, FIS1 se asocia con enfermedades neurodegenerativas. ^{[ 11 ] [ 12 ]} El estrés, como el NO, puede desencadenar una fisión y fusión mitocondrial aberrante , lo que resulta en mitofagia. ^{[ 9 ] [ 11 ]} Por ejemplo, se observó un aumento de la fragmentación mitocondrial y de los niveles de FIS1 en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). Por lo tanto, FIS1 podría servir como biomarcador para la detección temprana de la EA. ^{[ 11 ]} FIS1 también está implicado en una variedad de cánceres, incluyendo la leucemia mieloide aguda , el cáncer de mama y el cáncer de próstata . ^{[ 12 ]}

Se ha demostrado que FIS1 interactúa con:

• BCAP31 , ^{[ 8 ]}
• procaspasa-8 , ^{[ 8 ]}
• TBC1D15 , ^{[ 14 ]}
• Familia PEX11 , ^{[ 15 ]} y
• DNM1L . ^{[ 16 ]}