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DOI-NBOMe

DOI-NBOMe , o NBOMe-DOI , también conocido como N- (2-metoxibencil)-4-iodo-2,5-dimetoxianfetamina , es un agonista sesgado del receptor de serotonina 5-HT2A no alucinógeno de la...

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DOI-NBOMe , o NBOMe-DOI , también conocido como N- (2-metoxibencil)-4-iodo-2,5-dimetoxianfetamina , es un agonista sesgado del receptor de serotonina 5-HT2A no alucinógeno de las familias de la fenetilamina , DOx y 25-NB (NBOMe). [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] Es el derivado N- (2-metoxibencil) de DOI y el análogo de anfetamina (es decir, α-metil) de 25I-NBOMe . [ 4 ] [ 3 ] [ 5 ]

Farmacología

Farmacodinámica

DOI-NBOMe es un potente agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 2A , con una afinidad (K i ) de 0,78 a 1,08 nM, una concentración efectiva media máxima (EC 50 Tooltip) de 36,1 nM y una concentración efectiva media máxima (E max Tooltip) del 43% en el ensayo empleado . [ 4 ] [ 3 ] Como agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A , DOI-NBOMe tuvo aproximadamente la mitad de la afinidad y potencia de DOI y un poco más de la mitad de la eficacia en comparación in vitro (con DOI teniendo un K i de 0,58–0,64 nM, un EC 50 de 19,2 nM y un E max del 77%). [ 4 ] [ 3 ] En comparación con 25I-NBOMe, el análogo NBOMe correspondiente de 2C-I , DOI-NBOMe tuvo una potencia aproximadamente 14,4 veces menor como agonista del receptor de serotonina 5-HT 2A y un poco más de la mitad de la eficacia de activación. [ 4 ] [ 3 ] Mientras que la potencia de los 2Cs puede aumentar drásticamente mediante la sustitución N -(2-metoxibencil) , este no ha sido el caso con la serie de psicodélicos DOx, donde la actividad se ha visto afectada negativamente. [ 2 ] [ 4 ] [ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]    

Además del receptor de serotonina 5-HT 2A , también se ha demostrado que DOI-NBOMe se une al receptor de serotonina 5-HT 2C , con una afinidad (K i ) de 21,0  nM. [ 3 ] Esto fue aproximadamente 33 veces menor que la afinidad de DOI. [ 3 ] Por lo tanto, DOI-NBOMe parece mostrar una mayor selectividad por el receptor de serotonina 5-HT 2A sobre el receptor de serotonina 5-HT 2C en comparación con DOI. [ 3 ] En comparación, 25I-NBOMe tuvo mayores afinidades tanto por el receptor de serotonina 5-HT 2A como, en menor medida, por el receptor de serotonina 5-HT 2C en comparación con 2C-I. [ 3 ]

Posteriormente a su descubrimiento y caracterización, se encontró que DOI-NBOMe era un agonista sesgado del receptor de serotonina 5-HT 2A , con una activación robusta de G q comparable a DOI pero menor eficacia en la señalización de G i . [ 8 ] Además, fue selectivo para el receptor de serotonina 5-HT 2A , con un agonismo mucho menor o nulo de los receptores 5-HT 1A , 5-HT 2B o 5-HT 2C . [ 8 ] Los valores de EC 50 ( E max ) fueron 10 nM (103%) en el receptor de serotonina 5-HT 2A (G q ) y 603 nM (145%) en el receptor de serotonina 5-HT 2C . [ 8 ] También se informaron valores para la señalización de G q , G i y β-arrestina2 en el receptor de serotonina 5-HT 2A . [ 8 ] DOI-NBOMe no produjo la respuesta de sacudida de cabeza en roedores. [ 8 ] Además, DOI-NBOMe antagonizó la respuesta de sacudida de cabeza inducida por DOI o LSD . [ 8 ] Se encontró que el fármaco producía efectos antidepresivos rápidos y sostenidos en la prueba de natación forzada (FST) en roedores. [ 8 ] Además, produjo efectos ansiolíticos sostenidos en la prueba de enterramiento de canicas . [ 8 ] Se concluyó que la señalización del receptor de serotonina 5-HT 2A G i y no la señalización G q está involucrada en los efectos psicodélicos de los psicodélicos serotoninérgicos. [ 8 ]  

Química

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química de DOI-NBOMe. [ 8 ]

Análogos

Entre los análogos de DOI-NBOMe se incluyen DOI , DOB-NBOMe , DOM-NBOMe y 25I-NBOMe , entre otros.

Historia

El DOI-NBOMe fue descrito por primera vez en la literatura científica por Ralf Heim en 2003. [ 5 ] Sin embargo, Heim solo sintetizó DOI-NBOMe sin informar sobre su farmacología . [ 5 ] Las interacciones farmacológicas del DOI-NBOMe fueron posteriormente reportadas por Michael Braden y sus colegas, del laboratorio de David E. Nichols , en 2006. [ 4 ] [ 3 ] El DOI-NBOMe fue caracterizado más adelante en 2026. [ 8 ]

Véase también

Referencias

  1. ^ Trachsel D, Lehmann D, Enzensperger C (2013). Fenetilamina: von der Struktur zur Funktion [ Fenetilaminas: de la estructura a la función ] . Nachtschatten-Science (en alemán) (1  ed.). Soleura: Nachtschatten-Verlag. págs. 837–838 , 841. ISBN  978-3-03788-700-4OCLC 858805226​​ 
  2. 1 2 Halberstadt AL (2017). "Farmacología y toxicología de los alucinógenos N-bencilfenetilamina ("NBOMe")" . Temas actuales en neurociencias del comportamiento . 32 : 283–311 . doi : 10.1007/7854_2016_64 . ISBN 978-3-319-52442-9. PMID 28097528 . Existen diferencias entre las relaciones estructura-actividad (SAR) de los alucinógenos en las clases NBOMe y fenilalquilamina. Primero, hay una diferencia en el efecto de la sustitución α-metilo. En comparación con sus congéneres α-desmetilados, los alucinógenos fenilisopropilamina tienen actividades intrínsecas más altas en 5-HT2A, lo que se cree que es la razón por la que las fenilisopropilaminas tienen mayor potencia in vivo [41, 42]. Sin embargo, con los NBOMe, la presencia de un grupo α-metilo reduce la actividad intrínseca y la afinidad por 5-HT2A [23]. Según Braden et al., la adición de un grupo α-metilo al 25I-NBOMe redujo su eficacia (Emax) del 78% al 43% y produjo una reducción de 12 veces en la afinidad por los receptores 5-HT2A de rata marcados con [125I]DOI. 
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Braden MR (2007). Hacia una comprensión biofísica de la acción de los alucinógenos (tesis doctoral). Universidad de Purdue. ProQuest 304838368 . Con las excepciones del análogo N-(2-metoxi)bencílico de DOI (DOI-NBOMe) y el análogo N-(2-naftil)metilo de 25I (25I-NNap), todos los análogos N-arilmetilo de fenilalquilaminas siguieron esta tendencia de mayor afinidad de unión en el receptor 5-HT2A de rata. [...] Todos los compuestos probados fueron agonistas relativamente potentes en el receptor 5-HT2A de rata clonado y poseían actividades intrínsecas robustas, con la excepción de DOI-NBOMe, 25I-NB 25I-NNap y 25I-NBF, que fueron agonistas parciales débiles. [...] Tabla 4.3 Efecto de la sustitución de N-alquilo o N-arilfenilalquilamina sobre la unión y la actividad funcional en el receptor 5-HT2A de rata. [...] Tabla A.1 Afinidades de unión en los receptores 5-HT humanos y de rata de tipo silvestre. [...] 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 Braden MR, Parrish JC, Naylor JC, Nichols DE (diciembre de 2006). "Interacción molecular de los residuos del receptor de serotonina 5-HT2A Phe339(6.51) y Phe340(6.52) con agonistas superpotentes de N-bencilfenetilamina". Farmacología molecular . 70 (6): 1956– 1964. doi : 10.1124/mol.106.028720 . PMID 17000863 . 
  5. ^ Heim R (25 de marzo de 2003 ) . "Synthese und Pharmakologie potenter 5-HT 2A -Rezeptoragonisten mit N-2-Methoxybencil-Partialstruktur. Entwicklung eines neuen Struktur-Wirkungskonzepts" [ Síntesis y farmacología de potentes agonistas del receptor 5-HT2A con una estructura parcial N-2-metoxibencilo. Desarrollo de un nuevo concepto estructura-actividad. ] (en alemán). diss.fu-berlin.de. Archivado desde el original el 16 de abril de 2012 . Consultado el 10 de mayo de 2013 .
  6. ↑ Silva M (2009). Estudio teórico de la interacción de agonistas con el receptor 5-HT2A (Tesis doctoral). Universidad de Ratisbona. Tabla 5.1: Potencia agonista (pEC50) y actividad intrínseca (Emax) de ariletilaminas agonistas parciales del receptor 5-HT2A (derivados de indol, metoxibenceno y quinazolinediona) utilizadas en el estudio. [...] [Compuesto] 234 [...]
  7. ↑ Silva ME, Heim R, Strasser A, Elz S, Dove S (enero de 2011). "Estudios teóricos sobre la interacción de agonistas parciales con el receptor 5-HT2A". Journal of Computer-aided Molecular Design . 25 (1): 51– 66. Bibcode : 2011JCAMD..25...51S . doi : 10.1007/s10822-010-9400-2 . PMID 21088982. Tabla 1 Estructura, potencia agonista ( pEC50) y eficacia (Emax) de ariletilaminas agonistas parciales r5-HT2AR [...] [Compuesto] 25 [...] En promedio, los grupos metilo en la posición a de la cadena lateral etilo disminuyen la actividad. Sin embargo, el efecto del grupo α-metilo depende de la naturaleza del grupo amino: si se consideran los valores de pEC50 y los residuos (véase la Tabla 1), resulta evidente que la ramificación metilo es favorable en aminas primarias (compuestos 11 y 12) y desfavorable en bencilaminas secundarias (compuestos 17 y 25). Este comportamiento diferente podría deberse simplemente a una posible interacción del grupo α-metilo con el receptor, lo cual no es posible en el caso de una porción RN voluminosa debido a los grados de libertad restringidos para el ajuste. Un grupo metilo como parte de una amina terciaria reduce considerablemente la actividad. 
  8. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Xu Z, Wang H, Yu J, Deng Y, Tian X, Ni R, et al. (enero de 2026). "Los psicodélicos ejercen sus efectos mediante la señalización Gi mediada por el receptor 5-HT2A". Nature . doi : 10.1038/s41586-025-10061-7 . PMID 41606342 .  
  • DOI-NBOMe - Diseño de isómeros
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