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Receptor de dopamina D3

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El receptor de dopamina D3 ( DRD3) es una proteína que pertenece a la familia de receptores de dopamina acoplados a proteínas G. En humanos, está codificado por el gen DRD3, ubicado en el cromosoma 3q13.3. [ 5 ] [ 6 ]

Señalización

El receptor D3 pertenece a la subfamilia de receptores tipo D2, que también incluye los receptores D2 y D4 . Se acopla principalmente a las proteínas Gi / Go , lo que provoca la inhibición de la adenilil ciclasa y la reducción de los niveles intracelulares de AMPc . [ 7 ]

El receptor D3 muestra la mayor afinidad de unión a la dopamina entre los subtipos de receptores de dopamina, lo que lo convierte en un regulador clave de la señalización tónica de la dopamina. [ 8 ]

Expresión

Los receptores D3 se expresan principalmente en regiones límbicas del cerebro , como el núcleo accumbens, las islas de Calleja y el tubérculo olfatorio. Su distribución en áreas cerebrales filogenéticamente más antiguas sugiere un papel importante en la emoción, la motivación y la cognición. [ 9 ]

Función

La activación del receptor D3 regula la liberación de dopamina y modula la excitabilidad neuronal. Estudios preclínicos y clínicos lo implican en:

  • Enfermedad de Parkinson: los agonistas D3 como pramipexol y rotigotina muestran efectos neuroprotectores, reducen la agregación de alfa-sinucleína y mejoran los síntomas motores y no motores. [ 10 ]
  • Trastornos neuropsiquiátricos: la alteración de la señalización del receptor DRD3 se ha asociado con la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la depresión mayor . Algunos ligandos del receptor D3 ejercen efectos similares a los antidepresivos en modelos animales. [ 11 ]
  • Adicción: los receptores D3 modulan las vías de recompensa; los antagonistas como SB-277011-A se muestran prometedores para reducir la conducta de búsqueda de drogas en modelos preclínicos. [ 12 ]

Polimorfismos genéticos

El polimorfismo DRD3 Ser9Gly (rs6280) altera las características de unión del receptor y se ha estudiado en relación con:

  • Gravedad de la depresión en la enfermedad de Parkinson [ 13 ]
  • Trastornos del control de los impulsos y adicciones conductuales [ 14 ]

Farmacología

Los ligandos D3 incluyen:

Muchos de estos ligandos se utilizan clínicamente en la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia , mientras que otros siguen en fase experimental.

Interacciones de proteínas

Se ha demostrado que el receptor D3 interactúa con:

  • CLIC6 , una proteína de canal de cloruro intracelular [ 15 ]
  • EPB41L1 , una proteína del citoesqueleto involucrada en la localización de membrana de los GPCR [ 16 ]

Importancia clínica

  • Objetivo terapéutico: Debido a su papel en el control motor, la motivación y la recompensa, el receptor DRD3 es un objetivo terapéutico para la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y los trastornos por consumo de sustancias.
  • Diseño de fármacos: Se buscan activamente ligandos de alta selectividad para el receptor D3 con el fin de minimizar los efectos secundarios asociados al bloqueo del receptor D2 .
  • Potencial como biomarcadores: Los polimorfismos en el gen DRD3 están siendo investigados como biomarcadores genéticos para la respuesta al tratamiento y la vulnerabilidad psiquiátrica.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000151577 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000022705 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ^ Le Coniat M, Sokoloff P, Hillion J, Martres MP, Giros B, Pilon C, et al. (Septiembre de 1991). "Localización cromosómica del gen del receptor de dopamina D3 humano". Genética Humana . 87 (5): 618– 620. doi : 10.1007/bf00209024 . PMID 1916765 . S2CID 28411786 .   
  6. ↑ "Entrez Gene: DRD3 receptor de dopamina D3" .
  7. ↑ Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (enero de 1998). "Receptores de dopamina: de la estructura a la función". Physiological Reviews . 78 (1): 189– 225. doi : 10.1152/physrev.1998.78.1.189 . PMID 9457173 . 
  8. ↑ Robinson SW, Jarvie KR, Caron MG (agosto de 1994). "Unión de agonistas de alta afinidad al receptor de dopamina D3: los receptores quiméricos delimitan un papel para los dominios intracelulares". Farmacología molecular . 46 (2): 352– 356. doi : 10.1016/S0026-895X(25)09690-7 . PMID 7915820 . 
  9. ↑ Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC (septiembre de 1990). "Clonación molecular y caracterización de un nuevo receptor de dopamina (D3) como diana para neurolépticos". Nature . 347 (6289): 146– 151. doi : 10.1038/347146a0 . PMID 1975644 . 
  10. ↑ Favier M, Carcenac C, Savasta M, Carnicella S (2022). «Receptores de dopamina D3: un objetivo potencial para tratar los déficits motivacionales en la enfermedad de Parkinson». Temas actuales en neurociencias del comportamiento . Vol. 60. Berlín, Heidelberg: Springer. pp. 109–132 . doi : 10.1007/7854_2022_316 . ISBN   978-3-031-23057-8. PMID 35469394 . 
  11. ^ Breuer ME, Groenink L, Oosting RS, Buerger E, Korte M, Ferger B, et al. (Agosto de 2009). "Efectos antidepresivos del pramipexol, un agonista del receptor de dopamina D3/D2, y del 7-OH-DPAT, un agonista del receptor de dopamina D3, en ratas bulbectomizadas olfativas". Revista europea de farmacología . 616 ( 1– 3): 134– 140. doi : 10.1016/j.ejphar.2009.06.029 . PMID 19549514 .  
  12. ↑ Xi ZX, Gardner EL (2007). "Acciones farmacológicas de NGB 2904, un antagonista selectivo del receptor de dopamina D3, en modelos animales de adicción a las drogas" . CNS Drug Reviews . 13 (2): 240– 259. doi : 10.1111/j.1527-3458.2007.00013.x . PMC 3771110. PMID 17627675 .  
  13. ↑ Zhi Y, Yuan Y, Si Q, Wang M, Shen Y, Wang L, et al. (2019). " La asociación entre el polimorfismo DRD3 Ser9Gly y la gravedad de la depresión en la enfermedad de Parkinson" . Parkinson's Disease . 2019 1642087. doi : 10.1155/2019/1642087 . PMC 6501220. PMID 31143436 .   
  14. ↑ Krishnamoorthy S, Rajan R, Banerjee M, Kumar H, Sarma G, Krishnan S, et al. (septiembre de 2016). "La variante Ser9Gly del receptor de dopamina D3 se asocia con trastornos del control de impulsos en pacientes con enfermedad de Parkinson". Parkinsonism & Related Disorders . 30 : 13–17 . doi : 10.1016/j.parkreldis.2016.06.005 . PMID 27325396 .  
  15. ↑ Griffon N, Jeanneteau F, Prieur F, Diaz J, Sokoloff P (septiembre de 2003). "CLIC6, un miembro de la familia de canales de cloruro intracelulares, interactúa con receptores tipo dopamina D(2)". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 117 (1): 47– 57. doi : 10.1016/S0169-328X(03)00283-3 . PMID 14499480 . 
  16. ↑ Binda AV, Kabbani N, Lin R, Levenson R (septiembre de 2002). "Localización en la superficie celular de los receptores de dopamina D2 y D3 mediada por la interacción con la proteína 4.1N". Farmacología molecular . 62 (3): 507– 513. doi : 10.1124/mol.62.3.507 . PMID 12181426 . 
  • "Receptores de dopamina: D 3 " . Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.