Desmogleína-2

La desmogleína-2 es una proteína que en humanos está codificada por el gen DSG2 . ^{[ 5 ] [ 6 ]} La desmogleína-2 se expresa en gran medida en células epiteliales y cardiomiocitos . Se localiza en las estructuras desmosómicas en las regiones de contacto célula-célula y su función es unir estructuralmente las células adyacentes. En el músculo cardíaco , estas regiones son regiones especializadas conocidas como discos intercalares . Las mutaciones en la desmogleína-2 se han asociado con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho y la miocardiopatía dilatada familiar . ^{[ 7 ]}

Desmogleína-2 es una proteína de 122,2 kDa compuesta por 1118 aminoácidos . ^{[ 8 ]} Desmogleína-2 es un componente de glicoproteína transmembrana de unión a calcio de los desmosomas en células de vertebrados. Actualmente, se han identificado cuatro miembros de la subfamilia de desmogleína y todos son miembros de la superfamilia de moléculas de adhesión celular cadherina . Estos miembros de la familia de genes de desmogleína se encuentran en un grupo en el cromosoma 18. Este segundo miembro de la familia, desmogleína-2, se expresa en tejidos que contienen desmosomas , como músculo cardíaco , colon , carcinoma de colon y otras líneas celulares derivadas de epitelio simple y estratificado. ^{[ 6 ]} Desmogleína-2 es la única isoforma de desmogleína expresada en cardiomiocitos .

La desmogleína-2 es un componente integral de los desmosomas , que son uniones célula-célula entre células epiteliales, miocárdicas y otros tipos celulares. Las desmogleínas y desmocolinas se conectan extracelularmente a través de interacciones homofílicas y heterofílicas . Las colas citoplasmáticas de las cadherinas desmosómicas se unen a la plakoglobina y las plakofilinas , que se unen a la desmoplaquina . ^{[ 9 ]} En el músculo cardíaco , la desmogleína-2 se localiza en el disco intercalar , responsable del acoplamiento mecánico y eléctrico de los cardiomiocitos adyacentes . ^{[ 10 ]} Estudios in vitro en cardiomiocitos HL-1 han demostrado que la inhibición de la unión de la desmogleína-2 o la mutación de la proteína desmogleína-2 ( Ala 517 Val o Val 920 Gly ) en los discos intercalares cardíacos produce una reducción de la fuerza del contacto célula-célula, lo que demuestra que la desmogleína-2 es fundamental para la cohesión de los cardiomiocitos . ^{[ 11 ]}

Estudios en animales transgénicos han proporcionado información sobre la función de la desmogleína-2. Ratones portadores de una mutación en DSG-2 en la que la desmogleína-2 carecía de partes de los dominios extracelulares adhesivos fueron examinados en serie a lo largo del tiempo. ^{[ 12 ]} Estos ratones exhibieron lesiones blancas similares a placas en el músculo cardíaco tan pronto como a las 2 semanas, mostrando un fenotipo cardíaco a las 4 semanas que implicaba pérdida de cardiomiocitos viables y calcificación celular intensa. Otras anomalías incluyeron disociación casi completa de los discos intercalares e inflamación , y eventual cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho con dilatación ventricular , fibrosis y arritmia cardíaca. Estudios empleando otro modelo de ratón mutante transgénico DSG2 portador de una Asn 271 Ser mostraron que esta mutación causó ensanchamiento de los desmosomas y uniones adherentes concomitante con anomalías electrofisiológicas y mayor susceptibilidad a las arritmias cardíacas . ^{[ 13 ]} Estos cambios ocurrieron antes de cualquier necrosis o fibrosis de cardiomiocitos . Además, se demostró que la desmogleína-2 interactúa in vivo con la proteína del canal de sodio Na(V)1.5 . ^{[ 13 ]} Un modelo transgénico adicional en el que se eliminó la desmogleína-2 de manera específica del corazón mostró una pérdida de la función adhesiva en los discos intercalares en animales adultos, aunque con un desarrollo cardíaco normal. En la edad adulta, el 100% de los ratones mutantes transgénicos desarrollaron dilatación de la cámara, necrosis , inflamación aséptica , fibrosis y defectos de conducción, así como una distribución modificada de la conexina-43 . ^{[ 14 ]}

Se han identificado mutaciones en DSG2 en pacientes con miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho , ^{[ 15 ]} junto con otras proteínas desmosómicas PKP2 y DSP . El análisis ultraestructural ha identificado la presencia de remodelación del disco intercalar en estos pacientes. ^{[ 16 ]} Además, la mutación Val 55 Met en DSG2 se identificó como una nueva variante de riesgo para la miocardiopatía dilatada familiar ; los pacientes portadores de esta mutación mostraron estructuras desmosómicas acortadas en los discos intercalares cardíacos en comparación con los pacientes no afectados. ^{[ 17 ]}

Se ha demostrado que la desmogleína-2 interactúa con:

• DSC1 ^{[ 18 ]}
• PKP3 ^{[ 19 ]}
• Plakoglobina ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} y
• SCN5A ^{[ 13 ]}

• Desmogleína
• Lista de afecciones causadas por problemas con las proteínas de unión.

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre displasia/cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, autosómica dominante
• Entradas de OMIM sobre displasia/cardiomiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, autosómica dominante
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q14126 (Desmogleína-2) en el PDBe-KB .