DYNC1H1

La cadena pesada 1 de la dineína citoplasmática 1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen DYNC1H1 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} La dineína es una proteína motora molecular responsable del transporte de numerosas cargas celulares hacia los extremos negativos de los microtúbulos, que se encuentran típicamente en el centro de la célula o en el cuerpo celular de las neuronas. Se localiza en el cromosoma 14 en la posición 14q32.31. ^{[ 5 ]} La dineína citoplasmática transporta cargas a lo largo del axón en dirección retrógrada, llevando materiales desde el axón al cuerpo celular. La cadena pesada de la dineína se une a los microtúbulos e hidroliza ATP en su cabeza C-terminal. ^{[ 8 ]}  Se une a la carga mediante la interacción con otras subunidades de dineína en su cola N-terminal. ^{[ 9 ]}

Se ha demostrado que DYNC1H1 interactúa con una gran variedad de proteínas que actúan como adaptadores y reguladores. El complejo de la proteína motora dineína es un complejo multimérico grande, de 1,4 MDa, compuesto por cadenas pesadas dimerizadas, dos cadenas intermedias, dos cadenas intermedias ligeras y cadenas ligeras adicionales. ^{[ 8 ]}  Otros adaptadores y reguladores bien conocidos son Dynactin, PAFAH1B1 ^{[ 10 ]} y CDC5L . ^{[ 11 ]}

Los defectos en el transporte axonal , en el que la dineína desempeña un papel clave, se han implicado en afecciones que van desde defectos del desarrollo en el cerebro hasta enfermedades neurodegenerativas . ^{[ 9 ]} Las mutaciones en el gen DYNC1H1 se han asociado con epilepsia, enfermedad neuromuscular, malformaciones cerebrales, discapacidad intelectual, autismo y enfermedades neurodegenerativas. ^{[ 12 ]} En conjunto, se consideran Trastornos relacionados con DYNC1H1 ^{[ 12 ]} o dineinopatías. ^{[ 13 ]}   Datos recientes implican que los Trastornos relacionados con DYNC1H1 deben considerarse progresivos, aunque el desencadenante y los síntomas de esa progresión varían de un paciente a otro. ^{[ 12 ]} A fecha de 1 de septiembre de 2024, se han identificado casi 1900 variantes genéticas y se han clasificado como patogénicas, probablemente patogénicas o variantes de significado desconocido. ^{[ 14 ]}   La gran mayoría de estas son mutaciones de sentido erróneo. Debido a un alto grado de pleiotropía, el espectro genotipo-fenotipo aún está en desarrollo. ^{[ 15 ]} Dada la heterogeneidad de los síntomas, el gran tamaño del gen y la alta conservación del mismo, ^{[ 16 ]} es probable que muchos pacientes permanezcan sin diagnóstico. En estudios de cohortes más amplios recientes, la edad promedio de los pacientes fue de solo 12 años, probablemente debido a la superposición de síntomas con otros trastornos como la parálisis cerebral, el autismo idiopático y la discapacidad intelectual. ^{[ 12 ]}

Antes de las pruebas genéticas, los diagnósticos clínicos para estos síntomas abarcan desde la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ^{[ 17 ]} hasta la atrofia muscular espinal con predominio en las extremidades inferiores tipo 1 (SMA-LED1) ^{[ 18 ]} . Otro síntoma es la discapacidad intelectual autosómica dominante no sindrómica ^{[ 19 ]} . Las variantes del gen DYNC1H1 se han correlacionado cada vez más con la esclerosis lateral amiotrófica [ ^{20 ] [ 21 ]} , malformaciones del desarrollo cortical y trastornos convulsivos ^{[ 22 ] . Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes con variantes del gen DYNC1H1 tienen epilepsia, y entre el}   80% y el 92% de aquellos con epilepsia relacionada con DYNC1H1 tienen malformaciones del desarrollo cortical, incluyendo lisencefalia y polimicrogiria ^{[ 22 ] [ 23 ] .}

La Asociación DYNC1H1 ( dync1h1.org ), una organización sin fines de lucro que defiende los derechos de los pacientes, se fundó en 2023 con el objetivo de acelerar la investigación de tratamientos para los trastornos relacionados con DYNC1H1. Los tres fundadores son padres de niños que padecen trastornos relacionados con DYNC1H1.

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q14204 (cadena pesada 1 de la dineína citoplasmática 1) en el PDBe-KB .