Dacomitinib

Dacomitinib , comercializado bajo el nombre de Vizimpro , es un medicamento para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Es un inhibidor selectivo e irreversible del EGFR . ^{[ 3 ]}

Dacomitinib ha avanzado a varios ensayos clínicos de fase III . En enero de 2014, los resultados de los primeros ensayos fueron decepcionantes, ya que no se alcanzaron los objetivos del estudio, ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} pero continuaron ensayos adicionales de fase III. ^{[ 4 ]} En 2017, se anunciaron los resultados de un ensayo que comparaba dacomitinib con gefitinib para el CPNM (impulsado por EGFR mutado). ^{[ 7 ]}

Dacomitinib fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2018, ^{[ 8 ]} en Japón en 2019 y en la Unión Europea en 2019; ^{[ 9 ]} para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Pfizer informó recientemente sobre el proceso comercial para la síntesis de dacomitinib. ^{[ 10 ]} Se informa un rendimiento global del 58%.

La hidrogenación catalítica de [1269400-04-5] ( 1 ) produjo la anilina ( 2 ), que se utilizó sin purificación en el siguiente paso. La reacción del 4-bromocrotonato de metilo [6000-00-6] ( 3 ) con piperidina, seguida de la saponificación del éster, produjo el ácido (E)-4-(piperidin-1-il)but-2-enoico [768341-84-0] ( 4 ). La formación de amida entre 2 y 4 se facilitó mediante T3P y 2,6-lutidina en acetonitrilo. Se realizó una desactivación inversa con NaOH acuoso para minimizar la hidrólisis del grupo formamidina y obtener PC156701138 ( 5 ). El intermedio experimentó un reordenamiento de Dimroth en presencia de 3-cloro-4-fluoroanilina [367-21-5] ( 6 ), completando así la síntesis de dacomitinib ( 7 ). Cabe destacar que tanto el intermedio como el dacomitinib son inestables a las altas temperaturas que se suelen emplear en los reordenamientos de Dimroth (reflujo en HOAc). La reacción se optimizó para que tuviera lugar a temperaturas más bajas. Se llevó a cabo a 30 °C en ácido acético puro, utilizando dos equivalentes de anilina ( 6 ) para aumentar la velocidad de reacción.

• Dacomitinib . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Archivado del original el 13 de diciembre de 2019.