Dapansutrilo

El dapansutrilo inhibe la ATPasa NLRP3 y, por lo tanto, bloquea la activación de la interacción entre ASC y caspasa-1 del inflamasoma ; previniendo así el ensamblaje del inflamasoma y la generación de señales inflamatorias como IL-1β e IL-18 . Este fármaco también inhibe la piroptosis . Sin embargo, no afecta los niveles de ARNm de los genes NLRP3 , ASC, caspasa-1, IL-1β e IL-18 . ^{[ 9 ]}

Las investigaciones sobre el dapansutrilo muestran que este compuesto inhibe exclusivamente el inflamasoma NLRP3 . Se utilizaron macrófagos murinos , estimulados con lipopolisacáridos y flagelina o el análogo de ADN bicatenario Poly(dA:dT) para activar inflamasomas como NLRC4 y AIM2, respectivamente. Al añadir dapansutrilo, no se observaron diferencias en la liberación de las citocinas TNF-α e IL-1β en comparación con la activación de estos inflamasomas . ^{[ 9 ]}

Otros objetivos conocidos de dapansutrilo incluyen varias quinasas fosforiladas como Src ; Fyn ; HcK ; STAT3 . ^{[ 10 ]} Se estimularon células de macrófagos derivados de monocitos humanos (HMDM) con lipopolisacárido y nigericina . Luego se añadió dapansutrilo y se observó una reducción del 26%, 35%, 43% y 33% de estas quinasas fosforiladas , respectivamente. ^{[ 9 ]}

In vitro : Se cultivaron macrófagos derivados de humanos para estudiar el efecto del dapansutrilo en la producción de citocinas . Se observó que el dapansutrilo, a una dosis de 1 μM, inhibió la secreción de IL-1β en un 60 % y los niveles de IL-18 en un 70 %. También se encontró que el fármaco inhibía selectivamente la piroptosis a una concentración de 10 μM. ^{[ 9 ]}

In vivo : Se realizóun ensayo clínico de fase uno con 35 sujetos para establecer la seguridad de dapansutrilo. La concentración plasmática máxima diaria media ( _Cmax ) para una dosis oral única de dapansutrilo fue de 2700 ng/mL para la dosis de 100 mg, 9800 ng/mL para la dosis de 300 mg y 3200 ng/mL para la dosis de 1000 mg ( Figura 5 ). ^{[ 9 ]} También se estudió dapansutrilo administrado repetidamente una vez al día durante 8 días con una dosis de 100 mg, 300 mg o 1000 mg. La concentración plasmática media de los sujetos en el día 8 fue de 4800 ng/mL para la dosis de 100 mg, 15800 ng/mL para la dosis de 300 mg y 41400 ng/mL para la dosis de 1000 mg. ^{[ 9 ]}

En el estudio de Marchetti et al., siete de los 35 sujetos informaron eventos adversos . Cinco de los casos se dieron en el estudio de dosis única, mientras que dos casos se dieron en el grupo de régimen múltiple. Sin embargo, los efectos adversos se consideraron no relacionados con dapansutrilo. ^{[ 9 ]} Los sujetos no presentaron cambios en la presión arterial (sistólica y diastólica), análisis de orina , frecuencia cardíaca , enzimas hepáticas ni proteínas de fase aguda en la cohorte después de un ensayo de 8 días con una dosis diaria de hasta 1000 mg de dapansutrilo. ^{[ 9 ]} 

Esclerosis múltiple:

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el deterioro de la mielina por parte del sistema inmunitario . El daño a la mielina provoca la interrupción de la señalización neuronal y niveles inflamatorios desregulados. ^{[ 11 ]} Se utilizó dapansutrilo en un modelo de ratón de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) para comprender sus posibles efectos subyacentes en la EM. Se descubrió que los ratones alimentados con la dieta de dapansutrilo estaban protegidos de la desmielinización en la médula espinal y también disminuían sus niveles de interleucinas IL-1β e IL-18 . ^{[ 12 ]} Actualmente, no está claro si el fármaco podría inhibir la reactividad microglial , pero hasta el momento no se conocen beneficios para ayudar en la prevención de la demencia y la función cognitiva . ^{[ 1 ]}

Artritis gotosa:

La artritis gotosa es un trastorno articular inflamatorio , inducido en parte por la activación del inflamasoma NLRP3 y la activación excesiva de IL-1β, lo que provoca ataques de gota. ^{[ 13 ]} Esto se debe al exceso de ácido úrico en la sangre, que promueve la formación de cristales de ácido úrico en las articulaciones. El ácido úrico es una señal de peligro conocida e induce la señal de escisión del inflamasoma NLRP3 de la caspasa-1. ^{[ 14 ]}

Experimentos con modelos animales: En 2018, se utilizaron dos modelos murinos para validar el dapansutrilo como fármaco beneficioso para la inflamación articular aguda. Se les inyectó zimósano o cristales de urato monosódico para inducir artritis gotosa en ratones. Posteriormente, se les administró OLT1177 por vía intraperitoneal o a través de la dieta. En esencia, el fármaco redujo la inflamación articular , así como los niveles de interleucina ^{[ 6 ],} demostrando su beneficio terapéutico para esta enfermedad.

Ensayos clínicos: En cuanto a los ensayos clínicos, Olatec Therapeutics también llevó a cabo un ensayo de fase 2a en el que se administró dapansutrilo a 29 sujetos con artritis gotosa. ^{[ 1 ]}

Infarto agudo de miocardio/ataque cardíaco:

Una de las principales consecuencias de padecer enfermedad de las arterias coronarias es la posibilidad de sufrir un infarto agudo de miocardio o un ataque cardíaco . ^{[ 2 ]} En modelos de ratón, se observó que el dapansutrilo disminuía el tamaño del infarto de forma dosis-dependiente. ^{[ 2 ]}

Insuficiencia cardiaca:

Olatec Therapeutics llevó a cabo un ensayo clínico de fase 1 con dapansutrilo como posible tratamiento para la insuficiencia cardíaca sistólica . ^{[ 15 ]} Realizaron un estudio doble ciego de fase 1 con un total de 30 sujetos para evaluar la seguridad y la farmacodinámica del fármaco. El fármaco se administró en cápsulas y los sujetos se dividieron en 3 cohortes. Cada cohorte tenía 8 sujetos que tomaban una cápsula oral con 100  mg de dapansutrilo, mientras que a 2 sujetos se les administró una cápsula de placebo. Aunque la fecha de finalización de este ensayo clínico fue el 21 de noviembre de 2019, los resultados del estudio aún no se han publicado. ^{[ 15 ]}

Coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) / COVID-19:

Varios científicos han propuesto el dapansutrilo como una medida para reducir los resultados cardiovasculares que parecen ser causados ​​por la COVID-19 . ^{[ 16 ]} La razón para usar dapansutrilo es inhibir el inflamasoma NLRP3 y reducir las posibilidades de una tormenta de citoquinas que parece causar insuficiencia multiorgánica en pacientes con COVID-19 . ^{[ 16 ]} Se ha demostrado que los sujetos con COVID-19 tienen una mayor concentración de citoquinas proinflamatorias que resultan en la tormenta de citoquinas y, por lo tanto, producen un agotamiento de los linfocitos . ^{[ 17 ]} NLRP3 no solo activa las citoquinas sino también otros actores clave que pueden causar daño miocárdico y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), y se ha descubierto que su inhibición previene estos resultados. ^{[ 16 ] [ 18 ]} Por lo tanto, se propone el dapansutrilo como un posible mediador para aliviar y prevenir los síntomas y efectos de la COVID-19 .