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NLRC4

La proteína 4 que contiene el dominio CARD de la familia NLR es una proteína que en humanos está codificada por el gen NLRC4 . [ 5 ] [ 6 ] Estructura La proteína NLRC4 está alta...

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La proteína 4 que contiene el dominio CARD de la familia NLR es una proteína que en humanos está codificada por el gen NLRC4 . [ 5 ] [ 6 ]

Estructura

La proteína NLRC4 está altamente conservada en las especies de mamíferos. Presenta homología con la proteína Ced4 de C. elegans . Contiene un dominio CARD N-terminal, un dominio central de unión a nucleótidos/ NACHT y un dominio de repetición rica en leucina ( LRR ) C-terminal. Pertenece a una familia de proteínas NLR que incluye el coactivador transcripcional CIITA y la proteína canónica del inflamasoma NLRP3 . Una forma truncada de NLRC4 murina fue el primer miembro de esta familia cuya estructura cristalina se resolvió. [ 7 ]

Función

NLRC4 se asocia principalmente con la activación de la formación del inflamasoma . A diferencia de NLRP3, ciertas funciones de NLRC4 dependientes del inflamasoma pueden llevarse a cabo independientemente del andamiaje del inflamasoma ASC . Los homólogos humanos de Ced4 incluyen APAF1 , NOD1 (CARD4) y ​​NOD2 (CARD15). Estas proteínas poseen al menos un dominio CARD N-terminal, seguido de un dominio de unión a nucleótidos (NBD o NACHT) ubicado centralmente y un dominio regulador C-terminal , presente únicamente en mamíferos, que contiene repeticiones WD40 o repeticiones ricas en leucina (LRR). CARD12 pertenece a la familia Ced4 y puede inducir apoptosis . [ 6 ]

Interacciones

Se ha demostrado que NLRC4 interactúa con NAIP (existe una proteína NAIP humana, pero los ratones expresan al menos cuatro proteínas NAIP distintas). La interacción NAIP/NLRC4 puede determinar la especificidad del ligando. [ 8 ] La actividad del inflamasoma dependiente de NLRC4 activa CASP1 . [ 9 ] En ciertas circunstancias, NLRC4 y NLRP3 pueden ocupar el mismo complejo del inflamasoma. [ 10 ]

Importancia clínica

Los humanos portadores de mutaciones activadoras en NLRC4 pueden desarrollar un síndrome autoinflamatorio caracterizado por fiebre aguda, hepatitis, ferritina sérica muy elevada y otras características sugestivas del síndrome de activación macrofágica (SAM) . Algunos pacientes también desarrollaron una enterocolitis potencialmente mortal que remitió durante la primera infancia. [ 11 ] [ 12 ] En estos pacientes, se encuentra una elevación crónica y extraordinaria de IL-18 sérica, a diferencia de los pacientes con mutaciones en NLRP3 que desarrollan síndromes periódicos asociados a la criopirina . [ 11 ] Una familia japonesa numerosa presentó una enfermedad mucho más leve asociada a urticaria inducida por el frío causada por una mutación dominante en NLRC4. [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000091106 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000039193 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Geddes BJ, Wang L, Huang WJ, Lavellee M, Manji GA, Brown M, Jurman M, Cao J, Morgenstern J, Merriam S, Glucksmann MA, DiStefano PS, Bertin J (junio de 2001). "La CARD12 humana es un nuevo miembro de la familia CED4/Apaf-1 que induce apoptosis". Biochemical and Biophysical Research Communications . 284 (1): 77–82 . doi : 10.1006/bbrc.2001.4928 . PMID 11374873 . 
  6. 1 2 "Gen Entrez: NLRC4 Familia NLR, dominio CARD que contiene 4" .
  7. ^ Hu Z, Yan C, Liu P, Huang Z, Ma R, Zhang C, Wang R, Zhang Y, Martinon F, Miao D, Deng H, Wang J, Chang J, Chai J (julio de 2013). "La estructura cristalina de NLRC4 revela su mecanismo de autoinhibición" . Ciencia . 341 (6142): 172– 5. Bibcode : 2013Sci...341..172H . doi : 10.1126/ciencia.1236381 . PMID 23765277 . S2CID 12360722 .  
  8. ↑ Kofoed EM, Vance RE (septiembre de 2011). "El reconocimiento inmune innato de ligandos bacterianos por NAIP determina la especificidad del inflamasoma" . Nature . 477 ( 7366): 592–5 . Bibcode : 2011Natur.477..592K . doi : 10.1038/nature10394 . PMC 3184209. PMID 21874021 .  
  9. ↑ Damiano JS, Oliveira V, Welsh K, Reed JC (julio de 2004). "Interacciones heterotípicas entre dominios NACHT: implicaciones para la regulación de las respuestas inmunes innatas" . The Biochemical Journal . 381 (Pt 1): 213–9 . doi : 10.1042/BJ20031506 . PMC 1133779. PMID 15107016 .  
  10. ↑ Man SM, Hopkins LJ, Nugent E, Cox S, Glück IM, Tourlomousis P, Wright JA, Cicuta P, Monie TP, Bryant CE (mayo de 2014). "La activación del inflamasoma provoca el reclutamiento dual de NLRC4 y NLRP3 al mismo complejo macromolecular" ( PDF) . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 111 (20): 7403–8 . Bibcode : 2014PNAS..111.7403M . doi : 10.1073/pnas.1402911111 . PMC 4034195. PMID 24803432 .  
  11. ^ Canna SW, de Jesus AA, Gouni S, Brooks SR, Marrero B, Liu Y , DiMattia MA, Zaal KJ, Sanchez GA, Kim H, Chapelle D, Plass N, Huang Y, Villarino AV, Biancotto A, Fleisher TA, Duncan JA, O'Shea JJ, Benseler S, Grom A, Deng Z, Laxer RM, Goldbach-Mansky R (octubre de 2014). "Una mutación activadora del inflamasoma NLRC4 provoca autoinflamación con síndrome de activación recurrente de macrófagos" . Genética de la Naturaleza . 46 (10): 1140– 6. doi : 10.1038/ng.3089 . PMC 4177369 . PMID 25217959 .  
  12. ↑ Romberg N, Al Moussawi K, Nelson-Williams C, Stiegler AL, Loring E, Choi M, Overton J, Meffre E, Khokha MK, Huttner AJ, West B, Podoltsev NA, Boggon TJ, Kazmierczak BI, Lifton RP (octubre de 2014). "La mutación de NLRC4 causa un síndrome de enterocolitis y autoinflamación" . Nature Genetics . 46 (10): 1135–9 . doi : 10.1038/ng.3066 . PMC 4177367. PMID 25217960 .  
  13. ^ Kitamura A, Sasaki Y, Abe T, Kano H, Yasutomo K (noviembre de 2014). "Una mutación heredada en NLRC4 provoca autoinflamación en humanos y ratones" . La Revista de Medicina Experimental . 211 (12): 2385– 96. doi : 10.1084/jem.20141091 . PMC 4235634 . PMID 25385754 .  

Lecturas adicionales

  • Poyet JL, Srinivasula SM, Tnani M, Razmara M, Fernandes-Alnemri T, Alnemri ES (julio de 2001). "Identificación de Ipaf, una proteína activadora de la caspasa-1 humana relacionada con Apaf-1" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (30): 28309–13 . doi : 10.1074/jbc.C100250200 . PMID 11390368 . 
  • Damiano JS, Stehlik C, Pio F, Godzik A, Reed JC (julio de 2001). "CLAN, un nuevo gen humano similar a CED-4". Genomics . 75 ( 1–3 ): 77–83 . doi : 10.1006/geno.2001.6579 . PMID 11472070 . 
  • Fu WN, Bertoni F, Kelsey SM, McElwaine SM, Cotter FE, Newland AC, Jia L (enero de 2003). "Función de la metilación del ADN en la supresión de la proteína Apaf-1 en la leucemia humana" . Oncogene . 22 (3): 451–5 . doi : 10.1038/sj.onc.1206147 . PMID 12545166 . 
  • Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J (marzo de 2004). "NALP3 forma un inflamasoma procesador de IL-1beta con mayor actividad en el trastorno autoinflamatorio de Muckle-Wells" . Immunity . 20 (3): 319–25 . doi : 10.1016/S1074-7613(04)00046-9 . PMID 15030775 . 
  • Damiano JS, Oliveira V, Welsh K, Reed JC (julio de 2004). "Interacciones heterotípicas entre dominios NACHT: implicaciones para la regulación de las respuestas inmunes innatas" . The Biochemical Journal . 381 (Pt 1): 213–9 . doi : 10.1042/BJ20031506 . PMC 1133779. PMID 15107016 .  
  • Damiano JS, Newman RM, Reed JC (noviembre de 2004). "Múltiples funciones de CLAN (dominio de reclutamiento asociado a caspasa, repetición rica en leucina y NAIP CIIA HET-E, y proteína que contiene TP1) en la respuesta inmune innata de los mamíferos" . Journal of Immunology . 173 (10): 6338–45 . doi : 10.4049/jimmunol.173.10.6338 . PMID 15528373 . 
  • Sadasivam S, Gupta S, Radha V, Batta K, Kundu TK, Swarup G (enero de 2005). "El activador de caspasa-1 Ipaf es un gen inducible por p53 implicado en la apoptosis" . Oncogén . 24 (4): 627– 36. doi : 10.1038/sj.onc.1208201 . PMID 15580302 . 
  • Lu C, Wang A, Wang L, Dorsch M, Ocain TD, Xu Y (junio de 2005). "Unión de nucleótidos a CARD12 y su papel en la activación de la caspasa-1 mediada por CARD12". Biochemical and Biophysical Research Communications . 331 (4): 1114–9 . doi : 10.1016/j.bbrc.2005.04.027 . PMID 15882992 . 
  • Thalappilly S, Sadasivam S, Radha V, Swarup G (junio de 2006). "Participación de la caspasa 1 y su activador Ipaf aguas arriba de los eventos mitocondriales en la apoptosis" . The FEBS Journal . 273 (12): 2766–78 . doi : 10.1111 /j.1742-4658.2006.05293.x . PMID 16817903. S2CID 21214841 .  
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