Anillo de dapivirina

El anillo de dapivirina (DPV) es un anillo vaginal antirretroviral desarrollado por la Asociación Internacional para Microbicidas (IPM) y pendiente de revisión regulatoria. Está diseñado como una forma de prevención del VIH de acción prolongada para mujeres en riesgo, en particular en países en desarrollo como el África subsahariana . IPM tiene los derechos tanto del medicamento como del dispositivo médico. IPM ha desarrollado un total de cuatro anillos con diferentes sistemas de difusión de fármacos y composición de polímeros . El último diseño, Ring-004, es un sistema de tipo matriz de polímero de silicona capaz de administrar DPV intravaginalmente de manera sostenida .

Entre 2009 y 2012, IPM llevó a cabo dos ensayos de seguridad de fase I y uno de fase I/II del anillo DPV. Los resultados determinaron que el dispositivo era bien tolerado y seguro. En 2012, se lanzaron secuencialmente dos estudios de fase III : el estudio del anillo y ASPIRE. El estudio del anillo fue patrocinado por IPM. ASPIRE fue patrocinado por Microbicide Trials Network (MTN). Ambos estudios indicaron la eficacia del anillo para reducir el riesgo de transmisión del VIH . En julio de 2016, se lanzaron dos estudios abiertos , DREAM y HOPE, tras los resultados exitosos de los estudios de fase III. Se arrojaron luz sobre la utilización de la herramienta por parte de las mujeres. Se entregaron anillos DPV a las ex participantes del ensayo de fase III durante un año completo. HOPE finalizó en octubre de 2018 y DREAM en enero de 2019. En 2019, se publicaron los resultados de ambos estudios, que indicaron una eficacia de hasta el 54%.

La Organización Mundial de la Salud recomendó hoy que el anillo vaginal de dapivirina se pueda ofrecer como una opción de prevención adicional para mujeres con riesgo sustancial. ^[1]

El riesgo de resistencia al DPV , el impacto negativo del anillo en las relaciones íntimas y los rumores inexactos en torno al dispositivo son posibles desventajas que limitan la implementación general de la tecnología. IPM está desarrollando anillos alternativos de acción prolongada con una funcionalidad similar al anillo DPV. ^[2]

El anillo DPV es una herramienta discreta de microbicida contra el VIH desarrollada por IPM para poblaciones femeninas vulnerables. ^[3] En 2018, Sudáfrica enfrentó una alta prevalencia de VIH en adultos (20,4 %), con 7,7 millones de personas viviendo con VIH. Más del 60 % de los afectados son mujeres. ^{[4] [5]} IPM tiene como objetivo aliviar el impacto desproporcionado del VIH en las mujeres de Sudáfrica mediante la provisión del anillo. ^{[6] [7]}

El DPV , un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (NNRTI) del VIH-1 , se libera lentamente a través de la administración intravaginal local desde el anillo a lo largo de un mes. ^{[8] [6]} La unión e inhibición de la transcriptasa inversa del VIH por el DPV impide la replicación del genoma del VIH dentro del huésped tras la exposición inicial al virus. ^[8] Es necesario reemplazar el anillo al final de cada mes debido a la disipación del componente del fármaco. ^[3] El antirretroviral también es propiedad de IPM. ^{[10] [11]}

El dispositivo es de talla única. ^[7] Tiene un color blanquecino y opaco con un diámetro exterior de 56 mm y un diámetro de sección transversal de 7,7 mm. ^{[7] [12]} El moldeo por inyección de elastómeros de silicona forma la forma del anillo. Es similar en composición polimérica, forma y tamaño a los anillos vaginales de reemplazo hormonal terapéuticos o anticonceptivos disponibles comercialmente, como Estring y Femring. ^[7] La ​​composición de elastómero de silicona proporciona biocompatibilidad y durabilidad adecuadas para el usuario. ^{[13] El movimiento} in situ del anillo en la vagina está restringido por las paredes musculares de la vagina y el cuello uterino . ^[14] Esto evita la entrada de objetos en el útero o cualquier deslizamiento accidental fuera del dispositivo.

Inicialmente se desarrollaron y probaron cuatro prototipos en varios estudios clínicos . ^[7] Hay dos sistemas de difusión de estos prototipos: uno de tipo reservorio ( Ring-001 y Ring-002 ) y uno de tipo matriz ( Ring-003 y Ring-004 ). ^[12] Ambas formas difieren en su mecanismo de administración del fármaco y diseño de composición. ^{[7] [12]}

Los anillos de tipo reservorio contienen núcleos reservorios de medicamentos que se encuentran dispersos dentro de elastómeros de silicona curados. ^[7] Estos núcleos contienen un antirretroviral que se disuelve en el componente polimérico a través de la difusión. ^[7] Luego se establece un gradiente de concentración entre el núcleo dentro del anillo y el espacio vaginal. ^[15] Los anillos de tipo reservorio también poseen una vaina externa porosa que actúa como una membrana que controla la velocidad. ^[15] Tanto el gradiente de concentración como la vaina semipermeable permiten la liberación de medicamentos en el espacio vaginal. ^[15] Esto mantiene una velocidad de liberación de medicamentos constante en el sitio de la posible infección. ^[16]

Las similitudes y diferencias entre los dos prototipos de anillos tipo reservorio se tabulan a continuación: ^{[4] [12] [15] [17]}

A diferencia de los anillos de tipo reservorio, los anillos de tipo matriz no contienen núcleos llenos de fármaco ni vainas poliméricas externas. ^[7] En su lugar, se utiliza la dispersión homogénea de DPV en una matriz de elastómero de silicona curada. ^{[7] [12]} Este sistema de difusión permite la liberación sostenida del medicamento a lo largo del tiempo. ^[7] Un breve efecto de ráfaga del antirretroviral en los fluidos vaginales es característico de la inserción inicial de los anillos de tipo matriz para una respuesta terapéutica normal. ^[15] Luego se mantiene una liberación gradual prolongada, pero no constante, de DPV en los tejidos vaginales para una dosis suficiente del fármaco. ^[16]

Las similitudes y diferencias entre los dos prototipos de anillos de tipo matriz se tabulan a continuación: ^{[7] [15]}

Ring-001 , -002 y -003 se probaron en ensayos de fase I. ^[7] Estos prototipos demostraron seguridad y aceptabilidad para los usuarios durante un período de 4 semanas. ^[7] Esto determinó la eficacia potencial del anillo para prevenir el VIH-1 . ^{[ cita requerida ]} A pesar de las pruebas, no se desarrollaron más debido a la estabilidad de polimerización mejorada exhibida en Ring-004 . ^[7]

Entre 2010 y 2011, se llevó a cabo un estudio de seguridad y tolerabilidad de fase I/II (IPM-015) de Ring-004 en Kenia , Malawi , Sudáfrica y Tanzania . ^[18] Participó un grupo de muestra de 280 mujeres africanas de entre 18 y 40 años. ^[19] Se informó que el dispositivo era seguro y bien aceptado por las usuarias durante el período de uso continuo de 12 semanas. ^[18] Sin embargo, se mencionaron algunos informes de efectos adversos leves causados ​​por el anillo, como anomalías pélvicas, flujo vaginal y sangrado intermenstrual . ^[19] En términos de aceptabilidad sexual, más de la mitad de las participantes afirmaron que el anillo DPV no afectó las relaciones vaginales con su pareja masculina. ^[19] Solo el 1-3% informó que su pareja masculina lo sintió, lo que llevó a pensamientos de extrema duda sobre la adherencia continua al anillo. ^[18] También se citó una adherencia autoinformada muy alta al uso diario, con un 97% expresando su apoyo al uso continuo prospectivo de la herramienta si se demuestra su eficacia. ^{[18] [19]}

IPM y MTN realizaron dos estudios de fase III entre 2012 y 2016 (The Ring Study y ASPIRE) para probar la eficacia y la seguridad a largo plazo del anillo DPV. ^[20] ASPIRE (MTN-020) investigó el uso extendido del dispositivo en la prevención del VIH. ^[20] Más de 2500 mujeres de entre 18 y 45 años en Malawi , Uganda y Zimbabwe participaron en el estudio. ^[18] Los resultados de este ensayo confirmaron una reducción del 27% en las nuevas infecciones por VIH en general y una reducción del 67% para las mayores de 25 años. ^{[20] [21]} Esto demostró una dependencia significativa relacionada con la edad en la eficiencia del anillo microbicida. ^[18] Además, el uso parcial de la herramienta resultó en una reducción del 45% en el riesgo de infección por VIH entre las mujeres. ^[22]

El estudio Ring Study (IPM-027), realizado entre abril de 2012 y diciembre de 2016, inscribió a unas 2000 mujeres de entre 18 y 45 años. ^[18] Se transformó en un estudio abierto en Uganda después de publicar los primeros resultados en febrero de 2016 debido a la recomendación de una junta independiente de seguridad y monitoreo. ^[18] MTN reveló en la Conferencia Internacional sobre el SIDA de 2016 en julio que las participantes que habían usado sistemáticamente el anillo DPV tenían un riesgo 56% menor de contraer VIH. Sin embargo, las mujeres menores de 21 años tienen menos probabilidades de adherirse al régimen de microbicidas intravaginales contra el VIH. ^[23]

De 2016 a 2018, se lanzaron los ensayos clínicos abiertos de fase III/IIIb HOPE (MTN-025) y DREAM (IPM-032) para centrarse en la seguridad y tolerabilidad de la herramienta de forma mensual. ^[18] Estos ensayos incluyeron participantes de toda Sudáfrica. ^[18] La Conferencia de Boston sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas de 2018 presentó resultados iniciales en los que el anillo mostró una alta eficacia del 54%. ^[18] La incidencia del VIH por año observada en los estudios HOPE y DREAM es del 1,9% y el 1,8% respectivamente. ^{[18] Ambas tasas son sustancialmente inferiores a la de la incidencia del VIH por año del anillo} placebo ASPIRE (>4%). ^[18]

El subtipo C del VIH-1 grupo M es el linaje más dominante del VIH en el África subsahariana. ^[24] Hay evidencia de una frecuente resistencia cruzada al DPV entre el subtipo C del VIH-1 grupo M de sudafricanos con resistencia a los INNTI de primera generación, como la nevirapina y el efavirenz . ^[25] Esto cita una posibilidad de ineficacia del DPV. ^[25]

Las características físicas del anillo, como el tamaño y la dureza, fueron un tema de preocupación entre los participantes. ^[21] La facilidad de inserción y la falta de interferencia en sus vidas diarias se percibieron como de gran importancia para la demografía. ^[21] La mayoría de las mujeres en el estudio están en una relación. ^[21] Se revelaron declaraciones sobre el impacto del dispositivo en la dinámica de las relaciones y la experiencia sexual entre parejas. ^{[21] [27]} Muchos usuarios con pareja albergaban sentimientos de aprensión ya que tenían miedo de la reacción de sus parejas al anillo o de que pudieran sentir el anillo durante las relaciones sexuales. ^[27] Algunos incluso ocultaron el hecho de que lo usaban y mantuvieron el secreto a través de la abstinencia o se abstuvieron de ciertas posiciones sexuales . ^[27] Por lo tanto, esto planteó discusiones sobre el impacto negativo del anillo en las relaciones interpersonales , causando tensión psicosocial y experiencia sexual perturbada. ^{[21] [27]}

La difusión de rumores negativos en torno al anillo fue frecuente entre los lugareños durante el estudio ASPIRE. ^[27] En 2018, los estudios de seguimiento han revelado que las afirmaciones destacadas se referían a su carcinogenicidad y su capacidad para causar infertilidad . ^{[27] [28]} Las menciones del método de control de la población mediante la transmisión de enfermedades a través del anillo también fueron generalizadas. ^[28] También hubo una confusión generalizada del dispositivo con la brujería o el satanismo . ^[28] Esto se atribuye a los valores y creencias cristianas tradicionales que se practican ampliamente en toda la región sudafricana. El miedo infundido con respecto a la nueva herramienta se debe al hecho de que es un objeto administrado por vía vaginal, lo que incitó a los lugareños a afirmar su naturaleza antinatural. ^[28] Por lo tanto, los participantes se vieron obligados a quitarse el anillo o abandonar el estudio debido a estas preocupaciones planteadas por sus comunidades. ^{[27] [28]}

Desde 2017, se ha estado realizando un ensayo clínico con un anillo intravaginal de tres meses. ^[29] Varios anillos intravaginales alternativos fabricados por IPM se encuentran en fase de prueba adicional o en un retraso en el desarrollo preclínico debido a la falta de fondos, entre ellos:

• Anillo anticonceptivo de dapivirina: un anillo multipropósito de tres meses que contiene DPV y la hormona anticonceptiva Levonorgestrel . ^{[30] [31]}
• Anillo DS003-Dapivirina: un anillo antirretroviral combinado de tres meses que contiene DPV y DS003. ^[32]
• Anillo de Darunavir: un anillo antirretroviral combinado de un mes que contiene Darunavir y un segundo medicamento antirretroviral. ^[33]