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Enfermedad de Darier

La enfermedad de Darier es un trastorno cutáneo genético poco frecuente . Se hereda de forma autosómica dominante , lo que significa que si uno de los padres padece la enfermeda...

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La enfermedad de Darier es un trastorno cutáneo genético poco frecuente . Se hereda de forma autosómica dominante , lo que significa que si uno de los padres padece la enfermedad, existe un 50 % de probabilidad de que el hijo la herede si es heterocigoto o, en casos muy raros, un 100 % si es homocigoto . Inicialmente, la enfermedad de Darier fue estudiada por dermatólogos, pero investigaciones recientes demuestran que tiene un impacto generalizado, incluyendo déficits cognitivos (de aprendizaje e intelectuales) y problemas de salud mental, en particular depresión.

Las formas leves de la enfermedad son las más comunes y consisten en erupciones cutáneas que se agravan en condiciones como alta humedad, estrés intenso o ropa ajustada. La baja estatura, junto con uñas mal formadas que presentan estrías verticales, es un signo diagnóstico incluso para las formas leves. Los síntomas suelen aparecer al final de la infancia o al principio de la edad adulta, entre los 15 y los 30 años, y varían a lo largo de la vida con un patrón intermitente de recaídas (brotes) y remisiones.

Los casos más graves se caracterizan por manchas oscuras y con costras en la piel, ligeramente grasosas y que pueden emitir un olor fuerte. Estas manchas, también conocidas como pápulas queratósicas , queratosis folicular o disqueratosis folicular, suelen aparecer en los brazos, el pecho, la espalda y las piernas. [ 4 ]

Diagnóstico y síntomas

[ 5 ] Erupción cutánea asociada a la enfermedad de Darier
Uñas malformadas y débiles con astillas en forma de V, un signo común de la enfermedad de Darier [ 5 ].

El diagnóstico de la enfermedad de Darier suele basarse en el aspecto de la piel y las uñas, los antecedentes familiares y/o las pruebas genéticas para detectar la mutación en el gen ATP2A2. Sin embargo, muchas personas nunca reciben un diagnóstico debido a la levedad de sus síntomas. Los casos leves se manifiestan clínicamente como erupciones cutáneas menores (sin olor) que pueden agravarse con el calor, la humedad, el estrés y la exposición al sol.

Síntomas clínicos de la enfermedad:

  • Uñas frágiles o mal formadas con estrías verticales (a diferencia de morderse las uñas). Las uñas malformadas suelen tener muescas en forma de V en el borde.
  • Erupción cutánea que cubre varias zonas del cuerpo, a veces con exudación. En casos graves, suele ir acompañada de un olor desagradable. La erupción puede agravarse con el calor, la humedad y la exposición a la luz solar.
  • Zonas seborreicas . Zonas donde se libera exceso de grasa y sebo. Piel grasa o escamosa en general, ya sea en la parte central del pecho y la espalda o en los pliegues de la piel.
  • Piel dolorida y picazón ( prurito ).

Otros síntomas menos comunes o menos notados son: [ 6 ]

  • Acroqueratosis verruciforme . La acroqueratosis (AKV) se caracteriza por varias pequeñas protuberancias planas, parecidas a verrugas, que cubren la piel, generalmente en las manos y los pies. [ 7 ]
  • Mácula hiperpigmentada. Manchas oscuras en la piel que contienen exceso de pigmento.
  • Fragmentos hiperqueratósicos subungueales. Piel engrosada, a menudo descolorida, debajo de las uñas, tanto en las manos como en los pies.

Epidemiología y salud mental

La prevalencia mundial de DD se estima entre 1:30 000 y 1:100 000. Los estudios de casos han mostrado una prevalencia estimada por país de 3,8:100 000 en Eslovenia, [ 8 ] 1:36 000 en el noreste de Inglaterra, [ 9 ] 1:30 000 en Escocia, [ 10 ] y 1:100 000 en Dinamarca. [ 11 ]

La distonía focal afecta por igual a hombres y mujeres. Los síntomas suelen aparecer entre los 15 y los 30 años, y varían a lo largo de la vida con recaídas y remisiones, especialmente brotes que requieren tratamiento. La distonía focal es hereditaria (genética) y, en particular, se puede observar en grupos familiares de localidades geográficas específicas.

La enfermedad de Darier es un trastorno no contagioso, pero las infecciones secundarias causadas por bacterias y virus pueden transmitirse a otras personas.

La DD fue inicialmente identificada y estudiada por dermatólogos (especialistas en piel) como una enfermedad puramente cutánea. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que la DD tiene un efecto en todo el cuerpo, incluyendo problemas cognitivos y de salud mental. [ 12 ]

Un estudio realizado con 100 personas británicas diagnosticadas con la enfermedad de Darier reveló que los individuos afectados presentan una mayor frecuencia de trastornos neuropsiquiátricos. Tuvieron altas tasas de por vida de trastornos del estado de ánimo (50%), incluyendo depresión (30%), trastorno bipolar (4%), pensamientos suicidas (31%) e intentos de suicidio (13%). [ 12 ]

Un estudio sueco de 770 personas con DD mostró un riesgo seis veces mayor de ser diagnosticadas con una discapacidad intelectual, en comparación con controles poblacionales suecos emparejados. [ 13 ]

Un estudio de 76 pacientes con DD encontró que el 41% reportó dificultades de aprendizaje, especialmente dificultades de lectura, y el 74% reportó antecedentes familiares de discapacidades de aprendizaje. [ 14 ] No se conoce el espectro completo de dificultades de aprendizaje.

Etiología y genética

Los cambios cutáneos en la enfermedad de Darier están relacionados con un tipo de deficiencia nutricional de vitamina A causada por mutaciones genéticas (es decir, la DD es una deficiencia sistémica de vitamina A). La piel presenta disqueratosis folicular (degeneración de la piel en los folículos pilosos), lo que se manifiesta como hipovitaminosis A. [ 15 ] Las reacciones cutáneas son causadas por una anomalía en el complejo desmosoma- filamento de queratina que conduce a una ruptura en la adhesión celular. [ 16 ] [ 5 ]

Las mutaciones en un solo gen , ATP2A2 , son la causa principal del desarrollo de la enfermedad de Darier. Es un trastorno autosómico dominante ; es decir, si uno de los padres tiene la enfermedad de Darier, existe un 50 % de probabilidad de que el hijo la herede. [ a ]

Subtipos de la enfermedad de Darier

Enfermedad de Darier lineal

Se han sugerido preliminarmente subtipos de DD. Se ha identificado un gran número de alelos mutantes de ATP2A2 asociados con la enfermedad de Darier. Un estudio de 19 familias y 6 casos esporádicos encontró 24 mutaciones nuevas y específicas asociadas con los síntomas de DD. Este estudio reportó una correlación débil e imperfecta entre la gravedad de las mutaciones de ATP2A2 y la gravedad de la enfermedad. También se reportó una variabilidad significativa en la gravedad de la enfermedad entre miembros de la misma familia portadores de la misma mutación, lo que sugiere que los modificadores genéticos contribuyen a la penetrancia fenotípica de ciertas mutaciones. [ 20 ]

Un subtipo es la enfermedad de Darier lineal . Estos casos se deben a mutaciones somáticas en el gen ATP2A2 en las células madre epidérmicas. Estos individuos presentan mosaicismo fenotípico, donde el fenotipo de Darier solo afecta al subconjunto de tejido epidérmico derivado de la célula progenitora mutada. Las mutaciones somáticas no se heredan en la descendencia de estos individuos. [ 21 ]

Tratamiento

Dos revisiones recientes de la literatura médica han evaluado las estrategias de tratamiento para la enfermedad de Darier. El manejo y tratamiento de esta enfermedad depende de la gravedad de los síntomas clínicos presentados. Los síntomas leves suelen tratarse con cremas hidratantes, y los más graves con retinol tópico y oral u otros medicamentos (los orales tienen mayor potencia que los tópicos) y procedimientos médicos. [ 22 ] [ 23 ]

En muchos casos leves, la enfermedad de Darier se puede controlar evitando la transpiración excesiva y la ropa áspera y no transpirable (que produce dermatitis de contacto), lavando con agua salada y aplicando una suave abrasión con una gasa. Esto se complementa con lociones hidratantes y protectores solares tópicos. La mayoría de los pacientes con la enfermedad de Darier pueden llevar una vida normal y saludable.

En los casos más graves de dermatitis digital, se prescribe la aplicación de medicamentos tópicos y orales, especialmente retinoides. Puede ser necesaria la hospitalización para las personas gravemente afectadas que presenten recaídas y remisiones frecuentes e infecciones severas.

La rápida resolución de los síntomas de la erupción cutánea puede verse dificultada por la mayor vulnerabilidad de la piel afectada a infecciones bacterianas o virales secundarias. El crecimiento excesivo de bacterias puede producir mal olor. La bacteria principal es Staphylococcus aureus epidérmico . Los virus principales son el virus del papiloma humano (VPH) y el virus del herpes simple (VHS). Las infecciones se tratan con antibióticos (para bacterias) y antivirales (para virus).

Los tratamientos que cuentan con respaldo basado en la evidencia (aunque no para todas las personas tratadas) pueden clasificarse en varios grupos. [ 22 ] Dado que la DD es producto de una deficiencia sistémica de vitamina A, a menudo se recomiendan retinoides , compuestos químicos (moléculas) que son formas de (o están relacionados con) la vitamina A. Los compuestos de ácido de vitamina A suelen preferirse por ser menos tóxicos que la vitamina A misma. [ 15 ]

1. Medicamentos tópicos : Retinoides ( adapaleno , tretinoína , isotretinoína, gel de tazaroteno ). Los retinoides tópicos ayudan a reducir la hiperqueratosis. Actúan provocando la muerte y descamación de las células de las capas superficiales de la piel.

  • Análogos de la vitamina A (calciptriol, tacalitol).

2. Otros medicamentos tópicos .

  • 5-fluorouracilo (5-FU), un agente quimioterapéutico.
  • Gel de peróxido de benzoilo al 5%. Tiene efecto antibacteriano y elimina las células muertas de la piel, pero su uso prolongado puede causar irritación cutánea y otros efectos secundarios, así como decoloración del cabello y la ropa.
  • Corticosteroides tópicos .

3. Medicamentos orales : Retinoides (Acitretina, Isotretinoína). Si los síntomas son graves, los retinoides orales han demostrado ser muy eficaces. Sin embargo, pueden presentarse muchos efectos secundarios adversos (y a veces graves) asociados con su uso prolongado. [ 22 ]

  • Análogos sistémicos de la vitamina A.

4. Procedimientos médicos : Escisión quirúrgica y dermoabrasión, procedimientos con láser, procedimientos de radiación (rayos Grenz, rayos X, radiología).

  • Dermoabrasión. Eliminación de la capa superior de la piel para ayudar a suavizarla y estimular el crecimiento de piel nueva. [ 24 ]
  • Electrocirugía . Se utiliza para ayudar a detener el sangrado y eliminar crecimientos anormales de la piel.

Grupos de apoyo

Los grupos de apoyo y defensa de los pacientes ofrecen información adicional sobre la enfermedad de Darier.

  • Centro de información para pacientes con enfermedades de la piel (Asociación Británica de Dermatólogos). [ 25 ] Una lista de numerosos grupos de apoyo británicos para enfermedades cutáneas específicas, incluido uno para la enfermedad de Darier.
  • FIRST Skin Foundation (Fundación para la ictiosis y trastornos cutáneos relacionados, Colmar, Pensilvania). [ 26 ] La ictiosis se refiere a un grupo de trastornos cutáneos caracterizados por piel seca, escamosa o engrosada (en su mayoría hereditarios, incluyendo DD).

Historia

La enfermedad de Darier fue descrita por primera vez por el dermatólogo francés Ferdinand-Jean Darier en la revista Annales de dermatologie et de syphilographie . [ 27 ] Darier era un dermatólogo muy respetado en su época y jefe del departamento médico del Hôpital Saint-Louis. Fue uno de los primeros defensores de la histopatología, es decir, el examen de muestras de tejido enfermo bajo el microscopio para determinar la causa de las enfermedades. Mediante esta técnica, pudo descubrir los orígenes de la enfermedad de Darier y de otras que también llevan su nombre. [ 28 ]

James Clarke White , dermatólogo de la Facultad de Medicina de Harvard, caracterizó y publicó sus observaciones sobre este trastorno dermatológico el mismo año que Darier (1889), razón por la cual la DD a veces se denomina enfermedad de Darier-White. [ 29 ]

Caso judicial

En Singapur, un hombre escapó de la pena de muerte por asesinato debido a la enfermedad de Darier. Ong Teng Siew , un matadero de pollos malasio de 27 años, fue acusado de asesinar a Ng Gee Seh, un adicto al opio de 82 años, en 1995. [ 30 ] [ 31 ] Ong fue sentenciado a muerte en agosto de 1996 después de que el tribunal de primera instancia lo encontrara culpable de asesinato, [ 32 ] y mientras apelaba su condena, Ong fue hospitalizado por un brote de la enfermedad de Darier, que no había sido diagnosticada previamente. Después de que su abogado descubriera que la enfermedad tenía un vínculo causal con trastornos psiquiátricos, esta nueva evidencia permitió a Ong solicitar con éxito un nuevo juicio. [ 33 ] El tribunal aceptó que Ong ahora sufría de responsabilidad disminuida como resultado de la enfermedad de Darier, y por lo tanto fue declarado culpable de un delito menor de homicidio involuntario y fue sentenciado nuevamente a cadena perpetua . [ 34 ] [ 35 ]

Véase también

Notas

  1. ↑ El gen ATP2A2 codifica la proteína SERCA2, una bomba de calcio localizada en las membranas del retículo endoplasmático (RE) en casi todas las células y en el retículo sarcoplásmico (RS) en las células musculares. El RE es donde comienza el procesamiento y transporte de las proteínas destinadas a la secreción. El RS es una forma especializada de RE que se encuentra en las células musculares y que secuestra calcio , cuya salida regulada al citosol estimula la contracción de las fibras musculares. El calcio actúa como segundo mensajero en muchas vías de transducción de señales celulares.  La SERCA2 es necesaria para la señalización de Ca2+ en las células, ya que elimina casi todos los iones Ca2+del citoplasma y los almacena en los compartimentos RE/RS. [ 17 ] [ 18 ] [ 16 ] [ 19 ]
    La enfermedad de Darier tiene un patrón de herencia autosómico dominante .
    La mutación se hereda de forma autosómica dominante . Esto significa que basta con que un alelo esté mutado para que se manifieste el rasgo. Esto también significa que una persona nacida de un progenitor con DD tiene un 50 % de probabilidades de heredar el alelo mutante y padecer la enfermedad. Las mutaciones con pérdida de función suelen presentar herencia recesiva, mientras que la ganancia de función o la hiperactividad de las proteínas son características de las mutaciones dominantes. La observación de que un solo alelo mutado del gen SERCA2 es suficiente para producir síntomas clínicos sugiere que la " dosis génica " adecuada es necesaria para mantener la homeostasis del Ca2+ en las células. [ 18 ] Esto significa que se necesitan dos copias de tipo silvestre del gen ATP2A2 para el correcto funcionamiento celular, lo que proporciona una base lógica para los fenotipos dominantes derivados de alelos con pérdida de función . La mayoría de las mutaciones de ATP2A2 son mutaciones de haploinsuficiencia , lo que significa que tener solo una copia funcional del gen funcional resulta en un nivel reducido de expresión de la proteína que no es suficiente para la función de tipo silvestre, es decir, para producir la cantidad suficiente de la proteína codificada para que la célula funcione correctamente. Sin embargo, existe una variabilidad significativa en la gravedad de la enfermedad en la forma en que se expresan las mutaciones, incluso dentro de familias que presentan la misma mutación. Actualmente, la investigación actual no aclara por qué una reducción en la expresión/actividad de SERCA2 causa síntomas clínicos restringidos a la epidermis . Una hipótesis es que otros tipos de células expresan bombas de Ca2+ de "reserva" adicionales que pueden compensar la función o expresión reducida de la proteína SERCA2, mientras que las células de la piel dependen exclusivamente del gen SERCA2 para el secuestro de calcio, lo que significa que solo ellas se ven afectadas por su reducción en la expresión. [ 16 ]

Referencias

  1. ^ Rapini , Ronald P.; Bolonia, Jean L.; Jorizzo, José L. (2007). Dermatología: Set de 2 volúmenes . San Luis, MO: Mosby. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  2. ↑ Freedberg, et al. (2003). Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine (6.ª ed.). McGraw-Hill. ISBN 0-07-138076-0.
  3. ↑ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Enfermedades de la piel de Andrews: Dermatología clínica (10.ª ed.). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0.
  4. ↑ Sehgal, VN; Srivastava, G. (2005). "Enfermedad de Darier (Darier-White)/queratosis folicular". International Journal of Dermatology . 44 (3): 184– 192. doi : 10.1111/j.1365-4632.2004.02408.x . PMID 15807723. S2CID 45303870 .  
  5. 1 2 3 "Enfermedad de Darier NZ" . DermNet . Consultado el 7 de mayo de 2020 .
  6. ↑ "Enfermedad de Darier | Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD) – un programa de NCATS" . rarediseases.info.nih.gov . Consultado el 8 de mayo de 2020 .
  7. ↑ Williams, GM; Lincoln, M (1 de mayo de 2023). "Acroqueratosis verruciforme de Hopf". Acroqueratosis verruciforme de Hopf (StatPearls Internet) . StatPearls. PMID 30725935 . 
  8. ↑ Godic A, Miljkovic J, Kansky A, Vidmar G (junio de 2005). "Epidemiología de la enfermedad de Darier en Eslovenia". Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat . 14 (2): 43–8 . PMID 16001099 . 
  9. ↑ Munro CS (agosto de 1992). " El fenotipo de la enfermedad de Darier: penetrancia y expresividad en adultos y niños". Br. J. Dermatol . 127 (2): 126–30 . doi : 10.1111/j.1365-2133.1992.tb08044.x . PMID 1390140. S2CID 2911858 .  
  10. ↑ Tavadia S, Mortimer E, Munro CS (enero de 2002). "Epidemiología genética de la enfermedad de Darier: un estudio poblacional en el oeste de Escocia". Br . J. Dermatol . 146 (1): 107–9 . doi : 10.1046/j.1365-2133.2002.04559.x . PMID 11841374. S2CID 42621572 .  
  11. ↑ Burge SM, Wilkinson JD (julio de 1992). "Enfermedad de Darier-White: una revisión de las características clínicas en 163 pacientes". J. Am. Acad. Dermatol . 27 (1): 40– 50. doi : 10.1016/0190-9622(92)70154-8 . PMID 1619075 . 
  12. 1 2 Gordon-Smith K, Jones LA, Burge SM, Munro CS, Tavadia S, Craddock N (septiembre de 2010). "El fenotipo neuropsiquiátrico en la enfermedad de Darier". Br . J. Dermatol . 163 (3): 515– 22. doi : 10.1111/j.1365-2133.2010.09834.x . PMID 20456342. S2CID 22856369 .  
  13. ↑ Cederlof M, Karlsson R, et al. (julio de 2015). "Discapacidad intelectual y capacidad cognitiva en la enfermedad de Darier: estudio nacional sueco". Br. J. Dermatol . 173 (1): 155–8 . doi : 10.1111/bjd.13740 . PMID 25704118 .  
  14. ↑ Dodiuk-Gad M, Lerner Z, et al. (2014). "Discapacidades de aprendizaje en pacientes con enfermedad de Darier". J. Eur. Acad. Dermat. Vener . 28 (3): 314– 319. doi : 10.1111/jdv.12103 . PMID 23410204 .  
  15. 1 2 Gunther, S. (1975), "Ácido de vitamina A en la enfermedad de Darier.", Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) , 74 : 146–151 , PMID 1062882 
  16. 1 2 3 Referencia, Genetics Home. "Enfermedad de Darier" . Referencia de Genetics Home . Consultado el 8 de mayo de 2020 .
  17. ↑ Monk, Sarah; Sakuntabhai, Anavaj; Carter, Simon A.; Bryce, Steven D.; Cox, Roger; Harrington, Louise; Levy, Elaine; Ruiz-Perez, Victor L.; Katsantoni, Eleni; Kodvawala, Ahmer; Munro, Colin S. (abril de 1998). "Mapeo genético refinado del locus Darier a una región <1 cM del cromosoma 12q24.1 y construcción de un contig completo de cromosoma artificial P1/cromosoma artificial bacteriano de alta resolución de la región crítica" . The American Journal of Human Genetics . 62 (4): 890– 903. doi : 10.1086/301794 . ISSN 0002-9297 . PMC 1377034 . PMID 9529352 .   
  18. 1 2 Foggia, Lucie; Hovnanian, Alain (2004). "Trastornos de la bomba de calcio de la piel" . American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics (en francés). 131C (1): 20– 31. doi : 10.1002/ajmg.c.30031 . ISSN 1552-4876 . PMID 15468148 . S2CID 675895 .   
  19. ↑ Sakuntabhai, Anavaj; Ruiz-Perez, Victor; Carter, Simon; Jacobsen, Nick; Burge, Susan; Monk, Sarah; Smith, Melanie; Munro, Colin S.; O'Donovan, Michael; Craddock, Nick; Kucherlapati, Raju (marzo de 1999). " Las mutaciones en ATP2A2, que codifica una bomba de Ca 2+, causan la enfermedad de Darier" . Nature Genetics . 21 (3): 271– 277. doi : 10.1038/6784 . ISSN 1546-1718 . PMID 10080178. S2CID 38684482 .   
  20. ↑ Ruiz-Perez, Victor L.; Carter, Simon A.; Healy, Eugene; Todd, Carole; Rees, Jonathan L.; Steijlen, Peter M.; Carmichael, Andrew J.; Lewis, Helen M.; Hohl, D.; Itin, Peter; Vahlquist, Anders (1999-09-01). "Mutaciones de ATP2A2 en la enfermedad de Darier: los fenotipos cutáneos variantes se asocian con mutaciones de sentido erróneo, pero las características neuropsiquiátricas son independientes de la clase de mutación" . Human Molecular Genetics . 8 (9): 1621– 1630. doi : 10.1093/hmg/8.9.1621 . ISSN 0964-6906 . PMID 10441324 .  
  21. ↑ Sakuntabhai, Anavaj; Dhitavat, Jittima; Hovnanian, Alain; Burge, Susan (diciembre de 2000). "Mosaicismo por mutaciones en ATP2A2 causa enfermedad de Darier segmentaria" . Journal of Investigative Dermatology . 115 (6): 1144– 1147. doi : 10.1046/j.1523-1747.2000.00182.x . ISSN 0022-202X . PMID 11121153 .  
  22. 1 2 3 Hanna N, Lam M, Fleming, P, Lynde CW (mayo-junio de 2022). "Opciones terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad de Darier: una revisión exhaustiva de la literatura" . J. Cutan. Med. Surg . 26 (3): 280– 290. doi : 10.1177/12034754211058405 . PMC 9125141. PMID 34841914 .  
  23. ↑ Haber RM, Dib NG (enero-febrero de 2021). "Manejo de la enfermedad de Darier: una revisión de la literatura y actualización" . Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol . 87 (1): 14–21 . doi : 10.25259/IJDVL_963_19 . PMID 33580925 . 
  24. ↑ "Dermabrasión: Enciclopedia médica MedlinePlus" . medlineplus.gov . Consultado el 8 de mayo de 2020 .
  25. ↑ Centro de información para pacientes con problemas (Asociación Británica de Dermatólogos).
  26. ↑ Base de maquillaje FIRST Skin
  27. ↑ Crissey, John Thorne; Parish, Lawrence C.; Holubar, Karl (2013). «La dermatología francesa de finales del siglo XIX» . Atlas histórico de dermatología y dermatólogos . CRC Press. pág. 75. ISBN  978-1-84184-864-8.
  28. ↑ Cadogan, Dr. Mike (1 de marzo de 2019). "Ferdinand-Jean Darier • LITFL" . Life in the Fast Lane • LITFL • Medical Blog . Consultado el 8 de mayo de 2020 .
  29. ↑ "Queratosis folicular (enfermedad de Darier): antecedentes, fisiopatología, epidemiología" . Medscape . 1 de octubre de 2020.
  30. ↑ "¿Fue asesinado?" . The New Paper . 29 de diciembre de 1995.
  31. ↑ "Acusan de asesinato a un carnicero" . The Straits Times . 4 de enero de 1996.
  32. ↑ "Hombre condenado a muerte por asesinar a un adicto al opio de 82 años" . The Straits Times . 13 de agosto de 1996.
  33. ↑ "¿La enfermedad de la piel de un hombre lo llevó a matar a un adicto?" . The Straits Times . 24 de febrero de 1998.
  34. ↑ "Una enfermedad de la piel podría salvar la vida de un hombre" . The Straits Times . 18 de abril de 1998.
  35. ↑ "Una enfermedad de la piel le salva la vida a un hombre" . The Straits Times . 28 de mayo de 1998.

Fuentes

  • Cardoso, Camila López; Freitas, Patricia; Taveira, Luís Antônio de Assis; Consolaro, Alberto (2006). «Enfermedad de Darier: reporte de caso con manifestaciones bucales» (PDF) . Medicina Oral Patologia Oral y Cirugia Bucal . 11 (E404-6): E404-6. eISSN 1698-6946 . PMID 16878056 .