Retinoide

Los retinoides son una clase de compuestos químicos que consisten en vitamina A y derivados relacionados. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Los retinoides sintéticos se utilizan en formulaciones cosméticas, dermatología clínica y el tratamiento de algunas formas de cáncer. ^{[ 3 ]}

Los retinoides tienen muchas funciones importantes en todo el cuerpo, incluyendo la visión, ^{[ 4 ]} la regulación de la proliferación y diferenciación de la piel, el crecimiento del tejido óseo, la función inmunológica, ^{[ 5 ]} y la fertilidad masculina. ^{[ 6 ]}

La biología de los retinoides es compleja, con una eficacia bien documentada en el tratamiento de afecciones que van desde la leucemia promielocítica aguda hasta el acné y el fotoenvejecimiento . ^{[ 7 ]} Por otro lado, los retinoides pueden estar implicados en la disfunción metabólica y, al menos en algunos casos, en la carcinogénesis . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

Los retinoides se dividen en cuatro generaciones según su estructura molecular y selectividad de receptor. ^{[ 10 ]}

La estructura básica de la molécula de retinoide hidrofóbica consta de un grupo terminal cíclico, una cadena lateral de polieno y un grupo terminal polar. El sistema conjugado formado por la alternancia de enlaces dobles C=C en la cadena lateral de polieno es responsable del color de los retinoides (típicamente amarillo, naranja o rojo). Por lo tanto, muchos retinoides son cromóforos . La alternancia de cadenas laterales y grupos terminales da lugar a las distintas clases de retinoides.

Los retinoides de primera generación se producen de forma natural en el cuerpo e interactúan con sus contrapartes biológicas normales, como la proteína de unión al retinol 4 para el retinol, los receptores de retinoides para el ácido retinoico todo-trans o el ácido 9-cis-retinoico . ^{[ 11 ]} El ácido 13-cis-retinoico tiene una vía biológica desconocida, pero parece actuar como factor de crecimiento. ^{[ 12 ]}

Los retinoides de segunda generación tienen un efecto mixto e interactúan principalmente con la señalización en la piel. ^{[ 13 ]}

Los retinoides de tercera generación tienen funciones biológicas limitadas debido a su estructura restringida, con el adapaleno imitando los efectos de la isotretinoína , ^{[ 14 ]} el bexaroteno uniéndose solo a los receptores de retinoides X , y el tazaroteno uniéndose a las formas beta y gamma del receptor de ácido retinoico . ^{[ 15 ]}

El único retinoide de cuarta generación, el trifaroteno, se une selectivamente al receptor RAR-y. Fue aprobado para su uso en los EE. UU. en 2019. ^{[ 16 ]}

La principal fuente de retinoides en la dieta humana son los pigmentos vegetales como los carotenos y los ésteres de retinilo derivados de fuentes animales. ^{[ 17 ]} Los ésteres de retinilo se transportan a través de la vía de los quilomicrones al hígado o al tejido adiposo, mientras que el retinol o los carotenos se transportan desde los enterocitos al hígado y se procesan en ésteres de retinilo por la LRAT para su almacenamiento. ^{[ 18 ]} La mayoría de los retinoides sintéticos se absorben cuando se toman por vía oral, mientras que los retinoides tópicos no pueden difundirse a través de la barrera cutánea a menos que esta esté comprometida. ^{[ 14 ]}

Todas las clases de retinoides se unen a muchas proteínas. Los retinoides naturales, como el retinol y los ésteres de retinilo, se unen a proteínas transportadoras como RBP4 , quilomicrones y VLDL, mientras que los retinoides sintéticos probablemente se unen a estas y otras proteínas. ^{[ 19 ]} Los retinoides de primera generación son metabolizados rápidamente por las enzimas del citocromo P450 , típicamente de la familia Cyp26 . ^{[ 20 ]}

Las afecciones cutáneas comunes tratadas con retinoides tópicos incluyen acné , psoriasis , ^{[ 21 ] [ 22 ]} y efectos del fotoenvejecimiento. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Además, los retinoides se utilizan para tratar algunos trastornos cutáneos raros, como el lupus discoide ^{[ 25 ]} y la micosis fungoide . ^{[ 26 ]} En Japón, la isotretinoína puede utilizarse para el tratamiento del neuroblastoma , ^{[ 27 ]} pero no está aprobada en otros países debido a la falta de consistencia en los estudios sobre su eficacia. ^{[ 28 ]} Los retinoides orales son fácilmente tóxicos, lo que requiere una supervisión clínica constante, y están aprobados en varias enfermedades para las que dicha toxicidad es paradójicamente útil, como la leucemia promielocítica aguda , el linfoma cutáneo de células T y la osificación heterotópica . ^{[ 29 ]}

Los efectos tóxicos de los retinoides se producen tanto con la ingesta aguda como con la prolongada, dependiendo del retinoide en cuestión. La toxicidad específica está relacionada con el mecanismo de acción y la exposición. Un signo clínico de intoxicación crónica o aguda por retinol es la hipervitaminosis A , que incluye la presencia de hinchazones dolorosas y sensibles en los huesos largos. También pueden presentarse anorexia , lesiones cutáneas , caída del cabello , hepatoesplenomegalia , papiledema , hemorragias , malestar general , pseudotumor cerebral y la muerte . ^{[ 30 ]}

Los retinoides provocan una rápida elevación de los triglicéridos circulantes , lo que conduce a hipertrigliceridemia , así como del colesterol, lo que conduce a hipercolesterolemia . ^{[ 31 ]} Además, se ha demostrado que los retinoides empeoran muchas enfermedades metabólicas, como la diabetes y la insuficiencia cardíaca congestiva. Ensayos clínicos controlados y aleatorizados a gran escala han demostrado de manera concluyente que la vitamina A, el retinol y otros retinoides aumentan la mortalidad y las tasas de cáncer en fumadores y trabajadores del asbesto. ^{[ 32 ] [ 33 ]} Además de los efectos nocivos compartidos por otros retinoides, el bexaroteno causa hipotiroidismo grave . ^{[ 34 ]}

El Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC), basándose en su revisión, confirmó que tomar retinoides orales durante el embarazo puede tener efectos nocivos en el bebé, ya que pueden causar defectos del SNC, craneofaciales, cardiovasculares y de otro tipo. ^{[ 35 ] [ 36 ]} El uso de acitretina, alitretinoína e isotretinoína debe prohibirse en mujeres en edad fértil a menos que tomen medidas para prevenir el embarazo. ^{[ 37 ]}

Muchas lociones que afirman prevenir o tratar las estrías contienen retinol, un ingrediente que no es seguro para las mujeres embarazadas. ^{[ 38 ] [ 39 ]} La Asociación de la Academia Estadounidense de Dermatología (AAD) recomienda que las mujeres embarazadas consulten a un profesional de la salud antes de probar cualquier loción o aceite para la prevención de las estrías. ^{[ 40 ]}

• Hipervitaminosis A

• Retinoides en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.