Dasiglucagón

El dasiglucagón actúa mediante el mismo mecanismo que el glucagón endógeno , como agonista de los receptores de glucagón expresados ​​en todo el cuerpo, que son receptores acoplados a proteínas G. Al unirse a los receptores de glucagón hepáticos, el dasiglucagón activa Gsα y Gq , lo que resulta en la activación de la adenilato ciclasa . Esto, a su vez, aumenta los niveles intracelulares de AMP cíclico , estimulando la glucogenólisis y la gluconeogénesis en el hígado. ^{[ 10 ]} Dado que la glucosa se libera principalmente de las reservas de glucógeno hepático , la presencia de estas reservas en el hígado es esencial para que el dasiglucagón ejerza sus efectos antihipoglucémicos. ^{[ 11 ]}

El dasiglucagón eleva los niveles de glucosa en sangre en condiciones normales e hipoglucémicas. ^{[ 12 ]} En pacientes adultos con diabetes tipo 1, el aumento promedio de los niveles de glucosa a los 90 minutos después de la administración de dasiglucagón fue de 168 mg/dL. Para pacientes pediátricos de siete a 17 años con diabetes tipo 1, el aumento medio de glucosa a los 60 minutos después de la administración fue de 162 mg/dL. ^{[ 11 ]} Un estudio realizado en pacientes daneses con diabetes tipo 1 (DM1) comparó los efectos farmacológicos del dasiglucagón con el glucagón. El dasiglucagón alcanzó su concentración plasmática máxima más tarde que el glucagón (35 minutos frente a 20 minutos) en diferentes dosis. El tiempo para que los pacientes recuperaran niveles glucémicos por encima de 70 mg/dL fue similar entre los grupos de dasiglucagón (≥0,3 mg) y glucagón (0,5 mg y 1 mg). ^{[ 13 ]} El dasiglucagón aumentó rápidamente los niveles de glucosa plasmática (GP) de manera dosis-dependiente, alcanzando una concentración máxima en aproximadamente 50-90 minutos. La respuesta glucocinética del dasiglucagón fue 2-4 veces mayor que la del glucagón. ^{[ 14 ]} El dasiglucagón tuvo un efecto general mayor que GlucaGen en ciertos niveles de dosis. En niños con DM1 (7 a 17 años), el dasiglucagón mostró un aumento más rápido en los niveles de glucosa en sangre de 160 mg/dL o más desde el valor basal en un tiempo más temprano (alrededor de 30 min) que en adultos. ^{[ 15 ]} Debido al número limitado de pacientes de 65 años o más inscritos en los ensayos de fase 3, fue imposible determinar si las respuestas de estos pacientes diferían de las de los adultos jóvenes. El dasiglucagón demuestra efectos farmacológicos consistentes con los del glucagón, excepto por la deficiencia de congelación observada en ratas (específica de las ratas y que ocurre simultáneamente con el glucagón y el dasiglucagón) y la acumulación de glucógeno hepático en animales no diabéticos con hiperglucemia e hiperinsulinemia evidentes. ^{[ 16 ]}

El dasiglucagón entra rápidamente en el torrente sanguíneo tras su administración, lo que produce un aumento dependiente de la dosis en los niveles plasmáticos en aproximadamente 15 minutos. ^{[ 17 ] [ 14 ]} La concentración máxima de dasiglucagón en el torrente sanguíneo se alcanza normalmente alrededor de los 35 minutos después de la administración, con una vida media (t1/2) de aproximadamente 0,5 horas. Tras el tiempo hasta la concentración máxima (t _max ), el dasiglucagón muestra una disminución de la concentración durante un lapso de aproximadamente 0,4-0,7 horas, en comparación con la t1/2 del glucagón de 0,25 horas. ^{[ 18 ]} En consecuencia, el dasiglucagón presenta valores significativamente mayores para las mediciones del área bajo la curva (AUC), como AUC _0-inf , AUC _{0-30 min} , AUC _{0-240 min} y concentración máxima (C _max ), cuando se administra en condiciones euglucémicas. Estos valores son aproximadamente 1,4-4 veces mayores que los observados con el glucagón. ^{[ 14 ]} El análisis comparativo con el medicamento GlucaGen® (glucagón para inyección 1 mg/mL) revela que el dasiglucagón demuestra una exposición plasmática más prolongada y una mayor exposición total al fármaco (AUC _0-inf ). Las razones terapéuticas para dosis de dasiglucagón de 0,6 mg y 0,3 mg, en relación con dosis de GlucaGen® de 1,0 mg y 0,5 mg, respectivamente, indican efectos superiores en AUC _{0-inf, BL} (1,59 y 1,46). En contraste, los efectos en C _max,BL son similares (1,03 y 0,91). ^{[ 14 ] [ 18 ]} Sin embargo, es importante señalar que el límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC) para C _max y AUC _{0-30 min} es ligeramente inferior a 1, posiblemente debido a una mayor exposición plasmática temprana por miligramo observada en el grupo de dosis más baja en comparación con el grupo de dosis más alta. ^{[ 18 ]} En ensayos clínicos (NCT03216226), el dasiglucagón mostró un perfil de seguridad similar al del glucagón reconstituido. No se notificaron eventos adversos graves ni fallecimientos. Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas y vómitos. En cuanto a la eficacia, el dasiglucagón fue tan efectivo como el glucagón reconstituido para revertir la hipoglucemia grave inducida por insulina, con un tiempo medio de recuperación de 10 minutos en comparación con 12 minutos para el glucagón reconstituido. El tiempo de recuperación fue significativamente más corto en comparación con el grupo placebo (mediana de 40 minutos). ^{[ 19 ]}

La FDA designó al dasiglucagón como medicamento huérfano en agosto de 2017. ^{[ 21 ]}

En mayo de 2024, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una opinión favorable, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Zegalogue, destinado al tratamiento de la hipoglucemia grave en personas con diabetes. ^{[ 2 ] [ 22 ]} El solicitante de este medicamento es Zealand Pharma A/S. ^{[ 2 ]} Dasiglucagon fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en julio de 2024. ^{[ 2 ] [ 3 ]}