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Hirudin

La hirudina es un péptido que se encuentra de forma natural en las glándulas salivales de las sanguijuelas hematófagas (como Hirudo medicinalis ) y que posee propiedades anticoa...

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La hirudina es un péptido que se encuentra de forma natural en las glándulas salivales de las sanguijuelas hematófagas (como Hirudo medicinalis ) y que posee propiedades anticoagulantes . [ 2 ] Esto es esencial para el hábito de las sanguijuelas de alimentarse de sangre , ya que mantiene el flujo sanguíneo del huésped después de la perforación inicial de la piel por parte del gusano .

Estructura

Durante sus años en Birmingham y Edimburgo, John Berry Haycraft se dedicó activamente a la investigación y publicó artículos sobre la coagulación de la sangre, y en 1884, descubrió que la sanguijuela secretaba un potente anticoagulante, al que llamó hirudina, aunque no fue aislado hasta la década de 1950, ni su estructura se determinó completamente hasta 1976. La hirudina de longitud completa está compuesta por 65 aminoácidos. Estos aminoácidos están organizados en un dominio N-terminal compacto que contiene tres enlaces disulfuro y un dominio C-terminal que está completamente desordenado cuando la proteína no está compleja en solución. [ 3 ] [ 4 ] Los residuos de aminoácidos 1-3 forman una hebra beta paralela con los residuos 214-217 de la trombina , el átomo de nitrógeno del residuo 1 hace un enlace de hidrógeno con el átomo Ser -195 O gamma del sitio catalítico . El dominio C-terminal establece numerosas interacciones electrostáticas con un exositio de unión a aniones de la trombina, mientras que los últimos cinco residuos forman un bucle helicoidal que genera muchos contactos hidrofóbicos. [ 5 ] La hirudina natural contiene una mezcla de diversas isoformas de la proteína. Sin embargo, se pueden utilizar técnicas recombinantes para producir preparaciones homogéneas de hirudina. [ 6 ]

Actividad biológica

Un evento clave en las etapas finales de la coagulación sanguínea es la conversión de fibrinógeno en fibrina por la enzima serina proteasa trombina . [ 7 ] La trombina se produce a partir de protrombina , por la acción de una enzima, protrombinasa (Factor Xa junto con Factor Va como cofactor), en los estados finales de la coagulación. La fibrina luego se entrecruza por el factor XIII (Factor Estabilizador de Fibrina) para formar un coágulo sanguíneo . El principal inhibidor de la trombina en la circulación sanguínea normal es la antitrombina . [ 6 ] De manera similar a la antitrombina, la actividad anticoagulante de la hirudina se basa en su capacidad para inhibir la actividad procoagulante de la trombina .

La hirudina es el inhibidor natural más potente de la trombina. A diferencia de la antitrombina, la hirudina se une e inhibe únicamente la trombina activada, con una actividad específica sobre el fibrinógeno. [ 6 ] Por lo tanto, la hirudina previene o disuelve la formación de coágulos y trombos (es decir, tiene actividad trombolítica ) y tiene valor terapéutico en trastornos de la coagulación sanguínea , en el tratamiento de hematomas cutáneos y de varices superficiales , ya sea como inyectable o en crema de aplicación tópica. En algunos aspectos, la hirudina presenta ventajas sobre los anticoagulantes y trombolíticos más utilizados, como la heparina , ya que no interfiere con la actividad biológica de otras proteínas séricas y también puede actuar sobre la trombina compleja .

Uso médico

Resulta difícil extraer grandes cantidades de hirudina de fuentes naturales, por lo que se ha desarrollado un método para producir y purificar esta proteína (específicamente P01050 en el recuadro informativo) mediante biotecnología recombinante . Esto ha dado lugar al desarrollo y la comercialización de varios productos farmacéuticos anticoagulantes basados ​​en hirudina, entre los que se incluyen:

  • Hirudina recombinante derivada de Hansenula (Thrombexx, Extrauma)
  • lepirudina (Refludan) – se diferencia por una sustitución de aminoácido y la eliminación del grupo sulfato en Tyr63
  • desirudina (Revasc/Iprivask) : se diferencia por la eliminación del grupo sulfato en Tyr63.
  • bivalirudina – fragmento peptídico

Otros inhibidores directos de la trombina se derivan químicamente de la hirudina.

Véase también

Referencias

  1. ↑ PDB : 4HTC
  2. ↑ "IV. Sobre la acción de una secreción obtenida de la sanguijuela medicinal sobre la coagulación de la sangre" . Actas de la Real Sociedad de Londres . 36 ( 228–231 ): 478–487 . 1883. doi : 10.1098/rspl.1883.0135 .
  3. ↑ Folkers PJ, Clore GM, Driscoll PC, Dodt J, Köhler S, Gronenborn AM (marzo de 1989). "Estructura en solución de la hirudina recombinante y el mutante Lys-47----Glu: un estudio de resonancia magnética nuclear y geometría de distancia híbrida-recocido simulado dinámico". Biochemistry . 28 ( 6): 2601– 2617. doi : 10.1021/bi00432a038 . PMID 2567183. S2CID 29110118 .  
  4. ↑ Haruyama H, Wüthrich K (mayo de 1989). "Conformación de la desulfatohirudina recombinante en solución acuosa determinada por resonancia magnética nuclear". Biochemistry . 28 (10): 4301– 4312. doi : 10.1021/bi00436a027 . PMID 2765488 . 
  5. ↑ Rydel TJ, Ravichandran KG, Tulinsky A, Bode W, Huber R, Roitsch C, Fenton JW (julio de 1990). "La estructura de un complejo de hirudina recombinante y alfa-trombina humana". Science . 249 (4966): 277–80 . Bibcode : 1990Sci...249..277R . doi : 10.1126/science.2374926 . PMID 2374926 . 
  6. 1 2 3 Rydel TJ, Tulinsky A, Bode W, Huber R (septiembre de 1991). "Estructura refinada del complejo hirudina-trombina". Journal of Molecular Biology . 221 (2): 583– 601. doi : 10.1016/0022-2836(91)80074-5 . PMID 1920434 . 
  7. ↑ Fenton JW, Ofosu FA, Brezniak DV, Hassouna HI (1998). "Trombina y antitrombóticos". Seminars in Thrombosis and Hemostasis . 24 (2): 87– 91. doi : 10.1055/s-2007-995828 . PMID 9579630 . 
  • AgroMedic - Cría de sanguijuelas, sanguijuelas medicinales, sanguijuelas de Malasia (Hirudinaria Manillensis)