Desmoteplase

Desmoteplasa es un fármaco trombolítico novedoso y altamente específico para la fibrina , que se encuentra en desarrollo y alcanzó la fase III de ensayos clínicos . La farmacéutica danesa Lundbeck posee los derechos mundiales de Desmoteplasa. En 2009, se iniciaron dos grandes ensayos (DIAS-3 y DIAS-4) para evaluar su seguridad y eficacia como tratamiento para pacientes con ictus isquémico agudo . Tras los resultados decepcionantes de DIAS-3, se suspendió DIAS-4 y, en diciembre de 2014, Lundbeck anunció que detendría el desarrollo de Desmoteplasa. ^{[ 1 ]}

La desmoteplasa es una forma recombinante de la isoforma alfa-1 de DSPA ( activador del plasminógeno salival de Desmodus rotundus ).

La desmoteplasa, una sustancia química que se encuentra en la saliva de los murciélagos vampiro , cataliza la conversión del plasminógeno en plasmina, que es la enzima responsable de descomponer los coágulos sanguíneos de fibrina.

Ya en 1932, se sabía que la saliva del murciélago vampiro ( Desmodus rotundus ) interfería con el mecanismo hemostático del animal huésped. ^{[ 2 ]} En 1991, se completó la secuenciación del ADN que codifica cuatro activadores del plasminógeno presentes en la saliva del murciélago vampiro . De los cuatro, se investigó más a fondo el activador del plasminógeno salival alfa 1 recombinante de D. rotundus (rDSPAα1; desmoteplasa). ^{[ 3 ]}

La estructura de la desmoteplasa es similar a la del rt-PA ( alteplasa ), pero no contiene el sitio de escisión sensible a la plasmina ni el dominio Kringle 2 de unión a lisina. Como resultado, la desmoteplasa, en comparación con el rt-PA, tiene una alta selectividad por la fibrina (un aumento de 100 000 frente a 550 veces en la actividad catalítica), ausencia de neurotoxicidad y ningún efecto negativo aparente sobre la barrera hematoencefálica. La desmoteplasa también tiene una vida media de aproximadamente cuatro horas; ^{[ 4 ]} el rt-PA tiene una vida media plasmática terminal de aproximadamente 5 minutos.

Los dos ensayos de fase II, DIAS y DEDAS, indicaron que cuando se administró desmoteplasa intravenosa (IV) de tres a nueve horas después del inicio de los síntomas del ictus isquémico , se asoció con una alta tasa de reperfusión y una baja tasa de hemorragia intracraneal sintomática a dosis de hasta 125 μg/kg. ^{[ 5 ] [ 6 ]} En el ensayo posterior DIAS-2, no se pudo demostrar el mismo beneficio. Esto podría explicarse por la inclusión de un número sustancial de pacientes con un ictus leve al inicio y pequeños volúmenes de discrepancia asociados a la ausencia de oclusión vascular . ^{[ 7 ]} Los análisis post hoc de los datos de DIAS-2 y los datos combinados de DIAS, DEDAS y DIAS-2 mostraron que los pacientes que tenían una oclusión vascular cerebral proximal o estenosis de alto grado en la angiografía basal , tuvieron una respuesta positiva a la desmoteplasa. ^{[ 8 ]} 

En 2009, se iniciaron los ensayos de fase III DIAS-3 y DIAS-4, cada uno con el objetivo de reclutar a 400 pacientes de todo el mundo que hubieran sufrido un ictus isquémico agudo. Los participantes reciben desmoteplasa en bolo intravenoso a una dosis de 90  μg/kg entre tres y nueve horas después del inicio de los síntomas del ictus. Se seleccionan pacientes con oclusión o estenosis de alto grado (TIMI 0-1) en las arterias cerebrales proximales, según lo evaluado mediante angiografía por resonancia magnética o tomografía computarizada . Siempre que sea posible, se realizarán evaluaciones adicionales mediante imágenes ponderadas por perfusión y por difusión.

Los resultados de los estudios DIAS-3 y DIAS-4 deberían determinar si la desmoteplasa es un tratamiento innovador para el ictus isquémico agudo. En junio de 2014, Lundbeck publicó un comunicado de prensa sobre el estudio DIAS-3 que revelaba resultados neutros en un análisis por intención de tratar. ^{[ 9 ]} La proporción de pacientes con un buen resultado clínico fue comparable en el grupo de desmoteplasa (51,3 %) y en el grupo placebo (49,8 %). Cabe destacar que Lundbeck mencionó que, al analizar por protocolo, la desmoteplasa mostró un efecto relativo al placebo. Aún se espera la publicación de los resultados finales.

Tras los decepcionantes resultados del estudio DIAS-3, se interrumpió el ensayo DIAS-4. ^{[ 10 ]} En diciembre de 2014, Lundbeck anunció que detendría el desarrollo de desmoteplasa y la empresa realizó una amortización de 309 millones de coronas danesas. ^{[ 1 ]}

Los estándares de tratamiento actuales permiten la administración intravenosa de rt-PA hasta 4,5 horas después del ictus isquémico. Transcurrido este tiempo, se suele considerar que el beneficio se ve superado por el riesgo de hemorragia cerebral . ^{[ 11 ]} Se cree que los abordajes interarteriales son útiles hasta seis horas después. Sin embargo, las tomografías computarizadas de perfusión y las resonancias magnéticas de perfusión frente a las de difusión demuestran que, incluso después de seis horas, puede ser posible recuperar una penumbra isquémica significativa del tejido cerebral. Algunos abordajes para ello implican la eliminación mecánica del coágulo (por ejemplo, el dispositivo Merci , el dispositivo de penumbra y los stents removibles como el Solitaire). ^{[ 12 ] [ 13 ]}

Si la desmoteplasa permite extender el intervalo de tiempo para el tratamiento intravenoso a 9 horas, esto posibilitaría que un porcentaje mucho mayor de pacientes con ictus isquémico recibiera tratamiento trombolítico activo  , incluyendo aquellos que se retrasaron en llegar al hospital y en la evaluación neurológica. Esto podría marcar una diferencia sustancial en los resultados del ictus. Un intervalo de tiempo de 9 horas también podría tener un gran impacto en el tratamiento de los ictus que se producen al despertar, es decir, aquellos en los que el paciente se despierta con síntomas y no está seguro de si el ictus ocurrió en las últimas 4,5 horas.

• Número de ensayo clínico NCT00790920 para "(DIAS-3)" en ClinicalTrials.gov
• Número de ensayo clínico NCT00856661 para "(DIAS-4)" en ClinicalTrials.gov