Dimetandrolona

La dimetandrolona es un AAS, aunque también se ha descrito como un modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM). ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Como AAS, es un potente agonista del receptor de andrógenos (AR). ^{[ 1 ] [ 2 ]}

A diferencia de la testosterona y otros AAS, la dimetandrolona no es metabolizada por la 5α-reductasa . ^{[ 2 ]} Además, el derivado 5α-reducido de la dimetandrolona, ​​la 5α-dihidrodimetandrolona (5α-DHDMA), posee solo entre el 30 y el 40% de la potencia de la dimetandrolona como agonista del AR, lo que indica que la dimetandrolona no requiere potenciación por la 5α-reductasa para su actividad como AAS y que, incluso si fuera un sustrato de la 5α-reductasa, no se potenciaría en tejidos androgénicos como la piel y la próstata . ^{[ 2 ]} Por lo tanto, se cree que la dimetandrolona y sus profármacos éster, como el DMAU, tienen un riesgo reducido de efectos secundarios androgénicos y afecciones como la hiperplasia prostática benigna , el cáncer de próstata , la alopecia androgénica y el acné , en comparación con la testosterona y otros esteroides anabólicos androgénicos (EAA). ^{[ 2 ]}

La dimetandrolona no es un sustrato de la aromatasa y, por esta razón, no se convierte en el derivado aromático del anillo A correspondiente , el 7α,11β-dimetilestradiol, un estrógeno potente . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Por lo tanto, la dimetandrolona no es estrogénica. ^{[ 4 ]} Esto contrasta con la nandrolona, ​​que, si bien su tasa de aromatización en el estrógeno estradiol es menor que la de la testosterona, aún se convierte en una medida significativa. ^{[ 4 ]}

De forma similar a la nandrolona y otros derivados de la 19-nortestosterona, la dimetandrolona es un progestágeno potente además de un esteroide anabólico androgénico (EAA). ^{[ 1 ]} Esta propiedad puede contribuir a aumentar su actividad antigonadotrópica , lo que a su vez puede mejorar su eficacia como agente antiespermatogénico y anticonceptivo masculino. ^{[ 1 ]} Esto es relevante y potencialmente beneficioso, ya que los anticonceptivos masculinos basados ​​únicamente en andrógenos no han logrado producir una azoospermia satisfactoria en aproximadamente un tercio de los hombres. ^{[ 1 ]}

La dimetandrolona ha mostrado un potencial mínimo de hepatotoxicidad en estudios con animales, lo cual concuerda con el hecho de que no es un AAS 17α-alquilado . ^{[ 6 ]}

Se ha descrito la síntesis química. ^{[ 8 ]} Síntesis alternativas de Cook: ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} La siguiente síntesis se basa en la almestrona . ^{[ 8 ]}

El éster metílico de partida 7a-metil-estrona-3-metilo, PC14306575 ( 1 ) se hizo reaccionar con pentafluoruro de antimonio y fluoruro de hidrógeno para producir una mezcla de 7alfa-metil-estra-4,9(10)-dieno-3,17-diona, PC9943709 ( 2a ) y el subproducto isómero ( 2b ) en una proporción de 2:1. Los productos se separaron por cromatografía para proporcionar un rendimiento del 39,6% de 2a . El grupo 17-ceto se redujo con hidruro de tri-terc-butoxialuminio de litio ( LTBA ) y el producto se cetalizó. El producto de este paso fue 5(10),9(11) dieno debido a la migración de olefina, PC67331809 ( 3 ). El tratamiento con peróxido de hidrógeno en disolvente de hexafluoroacetona produjo el oxirano ( 4 ), como una mezcla de epímeros, que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. La adición conjugada de bromuro de metilmagnesio en presencia de una cantidad catalítica de cloruro cuproso se añadió al olefina con la apertura concomitante del anillo de oxirano a un alcohol ( 5 ). El producto de este paso fue predominantemente el epímero 11α-metilo como se exigiría en base al apantallamiento estérico del nucleófilo entrante por el grupo 18-metilo. El tratamiento con ácido causó la desprotección del cetal y la deshidratación del alcohol ( 6 ). La cetalización con etilenglicol nuevamente fue acompañada por la migración del enlace de la olefina con el grupo 11-metilo ahora ocupando un enlace sp2 ( 7 ). Después de desproteger el cetal en ácido, el grupo 11-metilo ahora tenía 90% de estereoquímica beta, lo que debe reflejar la geometría termodinámicamente favorecida del sistema ( 8 ). La reducción del dieno con litio en amoníaco en presencia de una pequeña cantidad de butanol redujo el compuesto al doble enlace C5(10) ( 9 ). La migración del doble enlace restante ocurrió en medio ácido para dar la enona conjugada y, por lo tanto, la dimetandrolona ( 10 ). La esterificación con cloruro de trans-4-butilciclohexano-1-carbonilo ( 11 ) dio el profármaco buciclato, CDB-4386A ( 12 ).

Nota: Las etapas de descetalización dieron como resultado los rendimientos más bajos. En teoría, cambiar el alcohol de etilenglicol a metanol podría resultar en rendimientos más altos, ya que el cetal acíclico es más fácil de eliminar debido a la ausencia de un efecto quelante cuando se usa etilenglicol.

Además del éster undecanoato C17β de dimetandrolona, ​​DMAU (CDB-4521), ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} también se han desarrollado otros ésteres, como el buciclato de dimetandrolona (CDB-4386A) y el dodecilcarbonato de dimetandrolona (CDB-4730). ^{[ 8 ] [ 12 ]}

Otros AAS estrechamente relacionados con la dimetandrolona (además de la nandrolona) incluyen la trestolona (también conocida como 7α-metil-19-nortestosterona (MENT)) y la 11β-metil-19-nortestosterona (11β-MNT) y sus respectivos ésteres C17β, el acetato de trestolona y el dodecilcarbonato de 11β-MNT (11β-MNTDC). ^{[ 1 ] [ 2 ]}