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Articulo de referencia

Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos.

Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITINN) son fármacos antirretrovirales utilizados en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH )...

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Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITINN) son fármacos antirretrovirales utilizados en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ). Los ITINN inhiben la transcriptasa inversa (TI), una enzima que controla la replicación del material genético del VIH. La TI es uno de los objetivos más populares en el campo del desarrollo de fármacos antirretrovirales. [ 1 ]

El descubrimiento y desarrollo de los INNTI comenzó a finales de la década de 1980 [ 2 ] y, a finales de 2009, cuatro INNTI habían sido aprobados por las autoridades reguladoras y varios otros se encontraban en fase de desarrollo clínico . La resistencia a los fármacos se desarrolla rápidamente si los INNTI se administran en monoterapia y, por lo tanto, siempre se administran como parte de una terapia combinada , la terapia antirretroviral de alta actividad ( TARGA ) [ 3 ] .

Historia

El síndrome de inmunodeficiencia adquirida ( SIDA ) es una de las principales causas de muerte en el mundo. [ 1 ] Fue identificado como enfermedad en 1981. Dos años después se describió el agente etiológico del SIDA, el VIH . [ 4 ] El VIH es un retrovirus y tiene dos serotipos principales , VIH-1 y VIH-2. La pandemia involucra principalmente al VIH-1, mientras que el VIH-2 tiene una tasa de morbilidad menor y se limita principalmente a África occidental. [ 5 ]

En el año 2009, más de 40 millones de personas estaban infectadas con el VIH en todo el mundo y la cifra sigue aumentando. [ 6 ] La gran mayoría de las personas infectadas viven en países en desarrollo . [ 7 ]

Los fármacos contra el VIH no curan la infección por VIH, pero el tratamiento tiene como objetivo mejorar la calidad de vida de los pacientes y disminuir la mortalidad . [ 8 ]

En 2009, había 25 fármacos antirretrovirales disponibles para el tratamiento de la infección por VIH. Estos fármacos pertenecen a seis clases diferentes que actúan sobre distintos objetivos. El objetivo más común en el desarrollo de fármacos antirretrovirales es la enzima transcriptasa inversa (TI) del VIH-1. [ 1 ] Existen dos clases de fármacos que actúan sobre la enzima TI del VIH-1: los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos / nucleótidos (ITIN/ITIN) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN). Los fármacos de estas clases son componentes importantes de la terapia combinada contra el VIH denominada terapia antirretroviral de alta actividad, más conocida como TARGA. [ 3 ]

En 1987, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el primer fármaco para el tratamiento de la infección por VIH . Se trataba de la zidovudina , un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (ITIN). A finales de la década de 1980, durante el desarrollo de los ITIN, comenzó el descubrimiento de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN). El desarrollo de estos últimos avanzó rápidamente en la década de 1990 y pronto se convirtieron en la tercera clase de fármacos antirretrovirales, después de los inhibidores de la proteasa . [ 7 ] [ 8 ]

Los INNTI son específicos para el VIH-1 y no tienen actividad contra el VIH-2 ni otros retrovirus . El primer INNTI, la nevirapina, fue descubierto por investigadores de Boehringer Ingelheim y aprobado por la FDA en 1996. En los dos años siguientes, la FDA aprobó otros dos INNTI: la delavirdina en 1997 y el efavirenz en 1998. [ 4 ] Estos tres fármacos se denominan INNTI de primera generación. La necesidad de INNTI con un mejor perfil de resistencia impulsó el desarrollo de la siguiente generación. Investigadores de la Fundación Janssens y Tibotec descubrieron el primer fármaco de esta clase, la etravirina , que fue aprobado por la FDA en 2008. El segundo fármaco de esta clase, la rilpivirina , también fue descubierto por Tibotec y aprobado por la FDA en 2011. Además de estos cuatro INNTI, varios otros se encuentran en desarrollo clínico. [ 7 ]

La enzima transcriptasa inversa del VIH-1

Función

La transcriptasa inversa (RT) es una enzima que controla la replicación del material genético del VIH y otros retrovirus. [ 1 ] Esta enzima tiene dos funciones enzimáticas. En primer lugar, actúa como polimerasa , transcribiendo el genoma de ARN monocatenario en ADN monocatenario y, posteriormente, sintetizando una cadena complementaria de ADN. Esto da lugar a una doble hélice de ADN que puede integrarse en el cromosoma de la célula huésped . [ 7 ] En segundo lugar, posee actividad de ribonucleasa H (ARnase H), ya que degrada la cadena de ARN del intermediario ARN-ADN que se forma durante la síntesis del ADN viral. [ 9 ]

Estructura

La transcriptasa inversa del VIH-1 es un heterodímero asimétrico de 1000 aminoácidos compuesto por las subunidades p66 (560 aminoácidos) y p51 (440 aminoácidos). [ 1 ] La subunidad p66 tiene dos dominios: una polimerasa y una ribonucleasa H. El dominio de la polimerasa contiene cuatro subdominios , denominados "dedos", "palma", "pulgar" y "conexión", y a menudo se compara con una mano derecha. [ 7 ] La función de la subunidad p66 es llevar a cabo la actividad de la transcriptasa inversa, ya que contiene los sitios activos de la enzima. Se cree que la subunidad p51 desempeña principalmente una función estructural. [ 9 ]

Unión y farmacóforo

A pesar de la diversidad química de los INNTI, todos se unen al mismo sitio en la RT. La unión ocurre alostéricamente en un bolsillo hidrofóbico ubicado aproximadamente a 10 Å del sitio catalítico en el dominio de la palma del sitio de la subunidad p66 de la enzima. [ 1 ] [ 7 ] El bolsillo de unión de los INNTI (NNIBP) contiene cinco aminoácidos aromáticos (Tyr-181, Tyr-188, Phe-227 y Trp-229), seis hidrofóbicos (Pro-59, Leu-100, Val-106, Val-179, Leu-234 y Pro-236) y cinco hidrofílicos (Lys-101, Lys-103, Ser-105, Asp-132 y Glu-224) que pertenecen a la subunidad p66 y dos aminoácidos adicionales (Ile-135 y Glu-138) que pertenecen a la subunidad p51. [ 7 ] Cada NNRTI interactúa con diferentes residuos de aminoácidos en el NNIBP. [ 10 ]

Figura 2 Estructura química de la nevirapina y sus dos alas.

Un factor importante en la unión de los INNTI de primera generación, como la nevirapina, es su forma de mariposa. A pesar de su diversidad química, adoptan una forma de mariposa muy similar. [ 10 ] Dos anillos aromáticos de los INNTI se conforman dentro de la enzima para asemejarse a las alas de una mariposa (figura 2). La estructura de mariposa tiene un centro hidrófilo como "cuerpo" y dos fragmentos hidrófobos que representan las alas. [ 11 ] El ala I suele ser un anillo heteroaromático y el ala II es un sustituyente fenilo o alilo. El ala I tiene un grupo funcional en un lado del anillo que es capaz de aceptar y/o donar enlaces de hidrógeno con la cadena principal de los aminoácidos Lys-101 y Lys-103. El ala II interactúa a través de interacciones π-π con un bolsillo hidrófobo, formado en su mayor parte por las cadenas laterales de los aminoácidos aromáticos. En el cuerpo de la mariposa, una parte hidrofóbica llena una pequeña cavidad formada principalmente por las cadenas laterales de Lys-103, Val-106 y Val-179. [ 12 ] Sin embargo, se ha descubierto que muchos otros INNTI se unen a la RT de diferentes maneras. Los INNTI de segunda generación, como las diarilpirimidinas (DAPY), tienen forma de herradura con dos alas hidrofóbicas laterales y un anillo de pirimidina que constituye la parte polar central. [ 13 ]

El NNIBP es elástico y su conformación depende del tamaño, la composición química específica y el modo de unión del NNRTI. La estructura total de la RT presenta flexibilidad segmentaria que depende de la naturaleza del NNRTI unido. Es importante que el inhibidor tenga flexibilidad para poder unirse a los bolsillos modificados de una diana mutante. La flexibilidad del inhibidor puede no afectar las interacciones inhibidor-diana. [ 10 ]

Mecanismo de acción

Figura 3. Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (ITINN) inhiben la enzima transcriptasa inversa (TI) y, por lo tanto, la replicación de nuevos virus.

Los INNTI actúan uniéndose de forma no competitiva a la enzima RT (figura 3). Esta unión provoca un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima y crea el NNIBP. [ 6 ] [ 7 ] La unión de los INNTI a la RT del VIH-1 provoca la hiperextensión del dominio del pulgar p66, ya que induce cambios conformacionales del rotámero en los residuos de aminoácidos Tyr-181 y Tyr-188. [ 14 ] Esto afecta la actividad catalítica de la enzima y bloquea la replicación del VIH-1 al inhibir el sitio activo de la polimerasa de la subunidad p66 de la RT. [ 15 ] El cambio conformacional global desestabiliza adicionalmente la enzima en su plantilla de ácido nucleico y reduce su capacidad de unirse a nucleótidos. [ 16 ] La transcripción del ARN viral se inhibe y, por lo tanto, la tasa de replicación del virus se reduce. [ 6 ] Aunque el mecanismo molecular exacto aún es hipotético, múltiples estudios han demostrado que este es el mecanismo de acción principal.

Además de este mecanismo de acción principal propuesto, se ha demostrado que los INNTI tienen otros mecanismos de acción e interfieren con diversas etapas de la reacción de la transcriptasa inversa. [ 7 ] La inhibición de la transcripción inversa por los INNTI puede deberse a efectos sobre la actividad de la transcriptasa inversa ARNasa H y/o la unión del molde/ cebador . Algunos INNTI interfieren con el procesamiento de la poliproteína Gag-Pol del VIH-1 al inhibir la etapa tardía de la replicación del VIH-1.

Es importante obtener un conocimiento profundo de los diversos mecanismos de acción de los INNTI para desarrollar INNTI de próxima generación y para comprender el mecanismo de resistencia a los fármacos. [ 15 ]

Descubrimiento y diseño de fármacos

El desarrollo de fármacos anti-VIH eficaces es difícil debido a las amplias variaciones en las secuencias de nucleótidos y aminoácidos. El fármaco anti-VIH ideal debería ser eficaz contra las mutaciones de resistencia a los fármacos . Comprender la enzima transcriptasa inversa (RT) diana y su estructura, el mecanismo de acción del fármaco y las consecuencias de las mutaciones de resistencia a los fármacos proporciona información útil que puede contribuir al diseño de inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI) más eficaces. La enzima RT puede sufrir cambios debido a mutaciones que pueden alterar la unión de los NNRTI. [ 10 ]

Descubrimiento

Las dos primeras clases de compuestos que se identificaron como INNTI fueron los compuestos 1-(2-2-hidroxietoximetil)-6-(feniltio)timina (HEPT) y tetrahidroimidazo[4,5,1-jkj] [1,4]benzodiazepin-2(1H)-ona y -tiona (TIBO). El descubrimiento de los compuestos TIBO condujo a la definición de la clase INNTI a finales de la década de 1980 [ 2 ] cuando se descubrió inesperadamente que inhibían la RT. Este hallazgo inició investigaciones sobre el mecanismo de acción de estos compuestos. Los compuestos HEPT se describieron antes que los compuestos TIBO y originalmente se creyó que eran INNTI. Posteriormente se descubrió que compartían un mecanismo de acción común con los compuestos TIBO. [ 4 ] [ 7 ] Tanto los compuestos HEPT como los TIBO fueron los primeros en ser identificados como inhibidores de la RT del VIH-1 altamente específicos y potentes, no activos contra otras RT. [ 4 ] Estos compuestos no interrumpen la síntesis de ADN celular o mitocondrial . La especificidad de los INNTI para el VIH-1 se considera el sello distintivo de la clase de fármacos INNTI. [ 7 ]

Desarrollo

Inhibidores no nucleosídicos de primera generación

Tras el descubrimiento de HEPT y TIBO, se utilizaron métodos de cribado de compuestos para desarrollar BI-RG-587, el primer INNTI comúnmente conocido como nevirapina. Al igual que HEPT y TIBO, la nevirapina bloqueó la actividad de la transcriptasa inversa viral mediante inhibición no competitiva (con respecto a la unión de dNTP). Esto reforzó la idea de que la nueva clase de inhibidores anti-VIH inhibía la actividad de la transcriptasa inversa, pero no en el sitio activo. Varias familias moleculares de INNTI han surgido tras el cribado y la evolución de muchas moléculas. [ 8 ]

Tres compuestos NNRTI de primera generación han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1. La nevirapina fue aprobada en 1996, la delavirdina en 1997 y el efavirenz en 1998 (tabla 1). Dos de estos fármacos, la nevirapina y el efavirenz, son pilares de la TARGA de primera línea, mientras que la delavirdina apenas se utiliza hoy en día. [ 7 ] [ 8 ] La estructura de estos tres fármacos muestra la amplia gama de anillos, sustituyentes y enlaces que permiten la actividad contra la transcriptasa inversa del VIH-1. Esta diversidad demuestra por qué se han sintetizado tantos no nucleósidos, pero no explica por qué solo tres fármacos han llegado al mercado. El principal problema ha sido la potencia de estos compuestos para desarrollar resistencia. [ 8 ]

Desarrollo de α-APA a la UIT
Figura 4 El desarrollo de α-APA a la UIT

El análisis de la estructura cristalina mostró que los INNTI de primera generación (por ejemplo, TIBO, nevirapina y α-APA) se unen a la transcriptasa inversa del VIH-1 en una conformación de "mariposa". Estos INNTI de primera generación eran vulnerables a las mutaciones comunes de resistencia a los fármacos, como Tyr-181C y Tyr-188L/H. Esto impulsó la necesidad de encontrar nuevos INNTI más eficaces. La ITU (imidoiltiourea), una serie prometedora de INNTI, surgió a partir de análogos de α-APA (figura 4). Los compuestos de ITU se obtuvieron extendiendo el enlace que une los grupos laterales arilo de la α-APA. Un compuesto de ITU potente, R100943, se obtuvo mediante una disposición de la composición química de los grupos laterales basada en las relaciones estructura-actividad (SAR). Una estructura cristalina del complejo VIH-1/R100943 demostró que los compuestos de ITU son más flexibles que el compuesto α-APA. Los compuestos ITU mostraron un modo de unión distinto, donde se unieron con el modo "herradura" o "U". La parte 2,6-diclorofenilo de R100943, que corresponde químicamente a la parte 2,6-dibromofenilo del ala II del α-APA, ocupó la parte del ala I en el NNIBP, mientras que la parte 4-cianoanilino de R100943 ocupa la posición del ala II en el NNIBP. [ 10 ] [ 17 ]

R100943 inhibió el VIH-1 y fue considerablemente eficaz contra varios mutantes clave resistentes a los INNTI, como la mutación G190A, que causó resistencia de alto nivel a lovirida (α-APA) y nevirapina. Se creía que la mutación G190A causaba resistencia al ocupar una parte del bolsillo de unión que de otro modo estaría ocupada por la parte del enlazador de los INNTI con forma de mariposa. R100943, en el modo de unión de herradura, se encuentra a una distancia de aproximadamente 6,0 Å de G190. En comparación con nevirapina y lovirida, que se unen en la forma de mariposa, los derivados de ITU mostraron una actividad mejorada contra los mutantes Tyr-181C y Tyr-188L. Un estudio estructural sugirió que un compuesto TIBO potente podría complementar parcialmente los efectos de la mutación Tyr-181C al moverse en el bolsillo de unión del inhibidor no nucleósido (NNIBP) de la RT mutante. En este contexto, R100943 posee libertad torsional que permite las alternancias conformacionales del INNTI. Esta libertad torsional podría ser utilizada por el derivado de ITU para unirse a un NNIBP mutado y, por lo tanto, compensar los efectos de una mutación de resistencia. Sin embargo, la potencia de R100943 contra mutantes resistentes al VIH-1 no fue suficiente para considerarlo un fármaco candidato eficaz . Además, la estabilidad química de la parte imidoiltiourea del derivado de ITU no fue favorable para un fármaco oral. [ 10 ] [ 18 ] [ 19 ]

Desarrollo desde la UIT hasta los datos
Figura 5. Se realizaron sustituciones químicas de la serie DAPY para obtener la etravirina altamente potente.

Los cambios en los complejos de imidoiltiourea condujeron a la síntesis de una nueva clase de compuestos, la diariltriazina (DATA). En estos compuestos, la parte de tiourea de los compuestos ITU fue reemplazada por un anillo de triazina. Los compuestos DATA fueron más potentes que los compuestos ITU contra cepas mutantes resistentes a los NNRTI comunes. R106168, un compuesto DATA prototipo, fue relativamente fácil de sintetizar. Se realizaron múltiples sustituciones en diferentes posiciones en los tres anillos y en los enlaces que los conectan. En el bolsillo, la mayoría de los derivados DATA adoptaron una conformación de herradura. Las dos alas en R106168 (2,6-diclorobencilo y 4-cianoanilino) ocuparon posiciones en el bolsillo similares a las de las dos alas de los derivados de ITU. La parte central de los compuestos DATA, en la que el anillo de triazina reemplazó al grupo tiourea de los derivados de ITU, se encuentra entre las cadenas laterales de L100 y V179. Esto eliminó varios grados de libertad de torsión en la parte central, manteniendo la flexibilidad entre el anillo de triazina y las alas. [ 10 ] [ 20 ]

La sustitución química o modificación en la estructura de tres anillos aromáticos de los compuestos DATA tuvo un efecto sustancial en la actividad. R120393, un análogo de DATA, se diseñó con una parte de cloroindol en el ala I para ampliar las interacciones con la cadena lateral de W229 conservado del bucle de agarre del cebador de la polimerasa. R120393 tuvo un efecto similar al de R106168 contra la mayoría de los mutantes resistentes a los INNTI. La parte de cloroindol interactuó con el núcleo hidrofóbico del bolsillo e influyó en el modo de unión de R120393, de modo que penetró más profundamente en el bolsillo en comparación con la posición del ala I de otros análogos de DATA. Las estructuras cristalinas mostraron que los compuestos DATA podían unirse a la NNIBP en diferentes conformaciones. La capacidad de unirse en múltiples modos hizo que los INNTI fueran más fuertes contra las mutaciones de resistencia a los fármacos. Se pudo observar variabilidad entre los inhibidores cuando se alteraron la composición química, el tamaño del ala I y los dos grupos de enlace que conectan los anillos. La potencia de los INNTI cambió cuando los átomos de nitrógeno de la triazina fueron sustituidos por carbonos. [ 10 ]

Inhibidores no nucleosídicos de la próxima generación

Los investigadores utilizaron un enfoque multidisciplinario para diseñar INNTI con un mejor perfil de resistencia y una mayor barrera genética para el desarrollo de resistencia. [ 10 ] Se descubrió una nueva clase de compuestos, diarilpirimida (DAPY), con el reemplazo del anillo de triazina central de los compuestos DATA, con una pirimidina . Esta nueva clase fue más efectiva contra cepas de VIH-1 resistentes a fármacos que los análogos DATA correspondientes. El reemplazo permitió sustituciones en el grupo CH en la posición 5 del anillo aromático central. Uno de los primeros compuestos DAPY, dapivirina (con R 1 = 2,4,6-trimetilanilino, R 2 = R 3 = H e Y = NH) se encontró que era efectivo contra cepas de VIH-1 resistentes a fármacos. Se hicieron sustituciones químicas sistemáticas en las posiciones R 1 , R 2 , R 3 e Y para encontrar nuevos derivados de DAPY. Esto condujo al descubrimiento de la etravirina, que tiene una sustitución de bromo en la posición 5 (R3 ) del anillo de pirimidina (con R1 = 2,6-dimetil-4-cianoanilino, R2 = NH2 e Y = O) (figura 5). [ 10 ] La etravirina fue descubierta por investigadores de la Fundación de Investigación Jansen y Tibotec y aprobada en 2008 por la FDA. Se utiliza en pacientes adultos con VIH resistentes a múltiples fármacos y con experiencia en tratamientos , en combinación con otros fármacos antirretrovirales. [ 21 ]

Resistencia

Al tratar una infección, ya sea bacteriana o viral, siempre existe el riesgo de que el agente infeccioso desarrolle resistencia a los fármacos. El tratamiento de la infección por VIH es especialmente susceptible a la resistencia a los fármacos, lo cual representa una grave preocupación clínica en el tratamiento quimioterapéutico de la infección. Las cepas de VIH resistentes a los fármacos surgen si el virus es capaz de replicarse en presencia de los fármacos antirretrovirales. [ 10 ]

Las cepas de VIH resistentes a los INNTI presentan mutaciones principalmente en y alrededor del NNIBP que afectan la unión de los INNTI directamente al alterar el tamaño, la forma y la polaridad en diferentes áreas del bolsillo o al afectar, indirectamente, el acceso al mismo. [ 10 ] Estas mutaciones se observan principalmente en dominios que abarcan los aminoácidos 98-108, 178-190 o 225-238 de la subunidad p66. Las mutaciones más frecuentes observadas en virus aislados de pacientes que han recibido quimioterapia con INNTI sin éxito son Lys-103N y Tyr-181C. La resistencia a los INNTI se ha relacionado con más de 40 sustituciones de aminoácidos in vitro e in vivo . [ 7 ]

Los fármacos antirretrovirales nunca se utilizan en monoterapia debido al rápido desarrollo de resistencia. La terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA) se introdujo en 1996. [ 6 ] El régimen de tratamiento combina tres fármacos de al menos dos clases diferentes de fármacos antirretrovirales. [ 7 ]

La ventaja de etravirina sobre otros INNTI radica en que se requieren múltiples mutaciones para el desarrollo de resistencia al fármaco. El fármaco también ha demostrado actividad contra virus con mutaciones comunes asociadas a la resistencia a los INNTI y mutaciones de resistencia cruzada . [ 21 ]

Estado actual

Cinco fármacos de la clase de los INNTI han sido aprobados por las autoridades reguladoras. Se trata de los INNTI de primera generación nevirapina, delavirdina y efavirenz, y los INNTI de segunda generación etravirina y rilpivirina . Otros INNTI se sometieron a desarrollo clínico, pero se interrumpieron debido a factores farmacocinéticos , de eficacia o de seguridad desfavorables. Actualmente, hay otros cuatro INNTI en desarrollo clínico: IDX899, RDEA-428 y lersivirina (tabla 2).

Rilpivirina

La rilpivirina es un compuesto DAPY como la etravirina y fue descubierta cuando se llevó a cabo una mayor optimización dentro de esta familia de INNTI. El perfil de resistencia y la barrera genética para el desarrollo de resistencia es comparable a la etravirina in vitro . La ventaja de la rilpivirina sobre la etravirina es una mejor biodisponibilidad y es más fácil de formular que la etravirina. La etravirina ha requerido un extenso trabajo de formulación química debido a su baja solubilidad y biodisponibilidad. [ 7 ] La rilpivirina fue aprobada por la FDA para el tratamiento del VIH en mayo de 2011 bajo la marca Edurant. [ 22 ] Edurant está aprobado para pacientes sin tratamiento previo con una carga viral de 100 000 copias/ml o menos al inicio del tratamiento. [ 23 ] Su dosis recomendada es de 25 mg por vía oral una vez al día con una comida, en combinación con otros antirretrovirales. [ 24 ] Está contraindicado su uso con inhibidores de la bomba de protones debido al aumento del pH gástrico que causa una disminución de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que puede resultar en una pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia. [ 24 ] Un medicamento de dosis fija que combina rilpivirina con emtricitabina y tenofovir disoproxil (TDF), fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en agosto de 2011 bajo la marca Complera. [ 25 ] Un medicamento de dosis fija más reciente que también combina rilpivirina con emtricitabina y tenofovir alafenamida (TAF) fue aprobado en marzo de 2016 bajo la marca Odefsey.

RDEA806

En 2007, investigadores de la farmacéutica Ardea Biosciences presentaron una nueva familia de INNTI triazólicos. El candidato seleccionado en el cribado realizado fue RDEA806, perteneciente a la familia de los triazoles . Presenta un perfil de resistencia similar al de otros INNTI de nueva generación frente a determinadas cepas de VIH-1 resistentes. [ 7 ] El candidato entró en ensayos clínicos de fase IIb a finales de 2009, [ 26 ] pero no se han iniciado más ensayos. Ardea fue vendida a AstraZeneca en 2012. [ 27 ]

Fosdevirina (IDX899)

Fosdevirina (también conocida como IDX899 y GSK-2248761) es otro INNTI de nueva generación desarrollado por Idenix Pharmaceuticals y ViiV Healthcare. Pertenece a la familia de los 3-fosfoindoles. Los estudios in vitro han mostrado un perfil de resistencia comparable al de otros INNTI de nueva generación. [ 7 ] En noviembre de 2009, el candidato entró en ensayos clínicos de fase II, pero el ensayo y todo el desarrollo posterior se detuvieron cuando 5 de 35 sujetos que recibieron fosdevirina experimentaron convulsiones de aparición tardía. [ 28 ]

Lersivirina (UK-453061)

La lersivirina pertenece a la familia de los pirazoles y es otro INNTI de nueva generación en ensayos clínicos desarrollado por la compañía farmacéutica ViiV Healthcare . Su perfil de resistencia es similar al de otros INNTI de nueva generación. A finales de 2009, la lersivirina se encontraba en fase IIb. [ 7 ] En febrero de 2013, ViiV Healthcare anunció la interrupción del programa de desarrollo de la lersivirina. [ 29 ]

Véase también

Referencias

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