Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Inhibidor de entrada

Los inhibidores de la entrada , también conocidos como inhibidores de la fusión , son una clase de fármacos antivirales que impiden que un virus entre en una célula , por ejempl...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Los inhibidores de la entrada , también conocidos como inhibidores de la fusión , son una clase de fármacos antivirales que impiden que un virus entre en una célula , por ejemplo, bloqueando un receptor . Los inhibidores de la entrada se utilizan para tratar afecciones como el VIH, la hepatitis D y la hepatitis B. [ 1 ]

entrada del VIH

Ilustración del mecanismo de entrada del VIH y de los mecanismos de acción (MOA) de dos inhibidores de la entrada: 5-Helix y C37.
Un virión del VIH se une a una célula humana CD4+. Las dos imágenes inferiores muestran dos modelos propuestos de fusión del VIH con la célula.

Se utilizan en terapia combinada para el tratamiento de la infección por VIH . Esta clase de fármacos interfiere con la unión, fusión y entrada de un virión del VIH a una célula humana. Al bloquear este paso en el ciclo de replicación del VIH , estos agentes ralentizan la progresión de la infección por VIH al SIDA . [ 2 ]

Proteínas

Existen varias proteínas clave implicadas en el proceso de entrada del VIH .

  • CD4 , un receptor proteico que se encuentra en la superficie de las células T colaboradoras del sistema inmunitario humano, también llamadas células T CD4+.
  • gp120 , una proteína en la superficie del VIH que se une al receptor CD4.
  • CCR5 , un segundo receptor que se encuentra en la superficie de las células CD4+ y los macrófagos, llamado correceptor de quimiocinas .
  • CXCR4 , otro correceptor de quimiocinas que se encuentra en las células CD4+.
  • gp41 , una proteína del VIH, estrechamente asociada con gp120 , que penetra la membrana celular.

Secuencia de unión, fusión y entrada

La entrada del VIH en una célula humana requiere los siguientes pasos en secuencia. [ 3 ] [ 4 ]

  1. La unión de la proteína de superficie del VIH gp120 al receptor CD4
  2. Un cambio conformacional en gp120 , que aumenta su afinidad por un correceptor y expone gp41
  3. La unión de gp120 a un correceptor, ya sea CCR5 o CXCR4.
  4. La penetración de la membrana celular por gp41, que se aproxima a la membrana del VIH y de la célula T y promueve su fusión.
  5. La entrada del núcleo viral en la célula.

Los inhibidores de la entrada actúan interfiriendo con un aspecto de este proceso.

Agentes autorizados

  • Maraviroc se une a CCR5 , impidiendo una interacción con gp120 . También se le conoce como "antagonista del receptor de quimiocinas" o "inhibidor de CCR5". [ 5 ]
  • La enfuvirtida se une a la gp41 e interfiere con su capacidad para aproximarse a las dos membranas. También se la conoce como "inhibidor de la fusión".
  • Ibalizumab es un anticuerpo monoclonal que se une al dominio 2 de CD4 e interfiere con los pasos posteriores a la unión necesarios para la entrada de las partículas del virus VIH-1 en las células huésped, previniendo así la transmisión viral que se produce a través de la fusión célula-célula.
  • Fostemsavir , un inhibidor de la unión que interfiere con la interacción de CD4 y gp120 al unirse a gp120 .
  • Bulevirtide (Hepcludex) es un inhibidor de la entrada que bloquea el receptor NTCP en las células hepáticas, impidiendo la entrada de los virus de la hepatitis B y D. La Comisión Europea le otorgó la autorización de comercialización completa en 2023. [ 6 ]

Agentes de investigación

Se están investigando otros agentes por su capacidad de interactuar con las proteínas implicadas en la entrada del VIH y la posibilidad de que puedan servir como inhibidores de la entrada. [ 7 ]

  • Leronlimab , un anticuerpo monoclonal que se une a CCR5.
  • El plerixafor se estaba desarrollando para interferir en la interacción entre el VIH y el CXCR4, pero mostró poca actividad antiviral útil en ensayos recientes.
  • El galato de epigalocatequina , una sustancia que se encuentra en el té verde , parece interactuar con gp120 al igual que otras teaflavinas . [ 8 ]
  • Vicriviroc , similar a maraviroc, se encuentra actualmente en ensayos clínicos para su aprobación por la FDA.
  • Aplaviroc , un fármaco similar a maraviroc y vicriroc. Los ensayos clínicos se interrumpieron en 2005 debido a la preocupación por la seguridad del medicamento.
  • La proteína b12 es un anticuerpo contra el VIH que se encuentra en algunos individuos que no progresan a largo plazo . Se ha descubierto que se une a la gp120 en la región exacta, o epítopo , donde la gp120 se une a la CD4. La b12 parece actuar como un inhibidor natural de la entrada del virus en algunos individuos. Se espera que un estudio más profundo de la b12 pueda conducir al desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH.
  • La griffithsina , una sustancia derivada de las algas, parece tener propiedades inhibidoras de la entrada. [ 9 ]
  • DCM205 es una molécula pequeña basada en el ácido L-chicórico , un inhibidor de la integrasa. Se ha informado que DCM205 inactiva las partículas del VIH-1 directamente in vitro y se cree que actúa principalmente como un inhibidor de la entrada. [ 10 ]
  • Las proteínas de repetición de anquirina diseñadas específicas de CD4 ( DARPins ) bloquean potentemente la entrada viral de diversas cepas y se están desarrollando y estudiando como posibles candidatos a microbicidas [ 11 ].
  • Un anticuerpo policlonal caprino se encuentra en la fase II de ensayos clínicos en humanos y actúa, entre otros sitios, sobre la glicoproteína transmembrana GP41. Los ensayos están siendo realizados por Virionyx, una empresa neozelandesa. [ 12 ]
  • VIR-576 es un péptido sintetizado que se une a gp41, impidiendo la fusión del virus con la membrana celular.
  • ITX5061 para la hepatitis C. [ 13 ]

Referencias

  1. ↑ "Hepcludex | Agencia Europea de Medicamentos (EMA)" . www.ema.europa.eu . 12 de agosto de 2020. Consultado el 10 de marzo de 2026 .
  2. ↑ Biswas P, Tambussi G, Lazzarin A (mayo de 2007). "¿Acceso denegado? El estado de la inhibición del correceptor para contrarrestar la entrada del VIH". Expert Opinion on Pharmacotherapy . 8 (7): 923– 33. doi : 10.1517/14656566.8.7.923 . PMID 17472538. S2CID 32675897 .  
  3. ↑ Xiao, Tianshu; Cai, Yongfei; Chen, Bing (2021). "Inhibidores de la entrada y fusión de membrana del VIH-1" . Viruses . 13 (5): 735. doi : 10.3390/v13050735 . PMC 8146413. PMID 33922579 .  
  4. ↑ Wilen, Craig B.; Tilton, John C.; Doms, Robert W. (2012). "VIH: unión celular y entrada" . Cold Spring Harb Perspect Med . 2 (8) a006866. doi : 10.1101/cshperspect.a006866 . PMC 3405824. PMID 22908191. Recuperado el 11 de agosto de 2021 .  
  5. ↑ Pugach P, Ketas TJ, Michael E, Moore JP (agosto de 2008). "Sensibilidad a anticuerpos neutralizantes y fármacos antirretrovirales de aislados de VIH-1 resistentes a inhibidores de CCR5 de molécula pequeña" . Virology . 377 ( 2): 401–7 . doi : 10.1016/j.virol.2008.04.032 . PMC 2528836. PMID 18519143 .  
  6. ↑ "ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO" (PDF) .
  7. ↑ Merck Manual.com Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Tabla 4
  8. ↑ Williamson MP, McCormick TG, Nance CL, Shearer WT (diciembre de 2006). "El galato de epigalocatequina, el principal polifenol del té verde, se une al receptor de células T CD4: potencial para la terapia del VIH-1" . The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 118 (6): 1369–74 . doi : 10.1016/j.jaci.2006.08.016 . PMID 17157668 . 
  9. ↑ Emau P, Tian B, O'keefe BR, Mori T, McMahon JB, Palmer KE, et al. (agosto de 2007). " Griffithsin, un potente inhibidor de la entrada del VIH, es un excelente candidato para microbicida anti-VIH" . Journal of Medical Primatology . 36 ( 4–5 ): 244–53 . doi : 10.1111/j.1600-0684.2007.00242.x . PMID 17669213. S2CID 22539115 .   
  10. ↑ Duong YT, Meadows DC, Srivastava IK, Gervay-Hague J, North TW (mayo de 2007). "Inactivación directa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 mediante un nuevo inhibidor de entrada de molécula pequeña, DCM205" . Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 51 (5): 1780–6 . doi : 10.1128/AAC.01001-06 . PMC 1855571. PMID 17307982 .  
  11. ↑ Schweizer A, Rusert P, Berlinger L, Ruprecht CR, Mann A, Corthésy S, et al. (julio de 2008). "Las proteínas de repetición de anquirina diseñadas específicas para CD4 son nuevos inhibidores potentes de la entrada del VIH con características únicas" . PLOS Pathogens . 4 (7) e1000109. doi : 10.1371/journal.ppat.1000109 . PMC 2453315. PMID 18654624 .   
  12. ↑ "virionyx.com" . Consultado el 26 de agosto de 2007 .
  13. ↑ Sulkowski MS, Kang M, Matining R, Wyles D, Johnson VA, Morse GD, et al. (marzo de 2014). "Seguridad y actividad antiviral del inhibidor de entrada del VHC ITX5061 en adultos infectados por VHC sin tratamiento previo: un estudio aleatorizado, doble ciego, de fase 1b" . The Journal of Infectious Diseases . 209 (5): 658– 67. doi : 10.1093/infdis/jit503 . PMC 3923538. PMID 24041792 .