Descubrimiento y desarrollo de las estatinas

Los componentes estructurales esenciales de todas las estatinas son una unidad de ácido dihidroxiheptanoico y un sistema de anillos con diferentes sustituyentes . El farmacóforo de la estatina es un componente de ácido hidroxiglutárico modificado, estructuralmente similar al sustrato endógeno HMG-CoA y al intermedio del estado de transición mevaldilo-CoA (Figura 1). El farmacóforo de la estatina se une al mismo sitio activo que el sustrato HMG-CoA e inhibe la enzima HMGR. También se ha demostrado que la HMGR es estereoselectiva y, por lo tanto, todas las estatinas deben tener la estereoquímica 3R,5R requerida. ^{[ 8 ]}

Las estatinas difieren en cuanto a su estructura de anillo y sustituyentes. Estas diferencias en la estructura afectan las propiedades farmacológicas de las estatinas, tales como: ^{[ 6 ]}

• Afinidad por el sitio activo del HMGR
• Tasas de entrada en tejidos hepáticos y no hepáticos
• Disponibilidad en la circulación sistémica para su absorción en tejidos no hepáticos.
• Rutas y modos de transformación y eliminación metabólica

Las estatinas a veces se han agrupado en dos grupos de estatinas según su estructura. ^{[ 9 ]}

Estatinas de tipo 1 Las estatinas que tienen una estructura de anillo de decalina sustituida que se asemeja a la primera estatina descubierta, la mevastatina, a menudo se han clasificado como estatinas de tipo 1 debido a su relación estructural. Las estatinas que pertenecen a este grupo son: ^{[ 9 ]}

• Lovastatina (Figura 2)
• Pravastatina
• Simvastatina

Estatinas de tipo 2 Las estatinas totalmente sintéticas que poseen grupos más grandes unidos a la fracción similar a la HMG se denominan a menudo estatinas de tipo 2. Una de las principales diferencias entre las estatinas de tipo 1 y tipo 2 es la sustitución del grupo butirilo de las estatinas de tipo 1 por el grupo fluorofenilo de las estatinas de tipo 2. Este grupo es responsable de interacciones polares adicionales que provocan una unión más fuerte a la enzima HMGR. Las estatinas que pertenecen a este grupo son: ^{[ 9 ]}

• Fluvastatina (Figura 3)
• Cerivastatina
• Atorvastatina
• Rosuvastatina

La lovastatina se deriva de una fuente fúngica y la simvastatina y la pravastatina son modificaciones químicas de la lovastatina y, como resultado, no difieren mucho en su estructura. ^{[ 7 ]} Las tres son estructuras de anillo de naftaleno parcialmente reducidas. La simvastatina y la lovastatina son lactonas inactivas que deben metabolizarse a sus formas de hidroxiácido activas para inhibir la HMGR. ^{[ 7 ]} Todas las estatinas de tipo 2 existen en sus formas de hidroxiácido activas. La fluvastatina tiene una estructura de anillo de indol , mientras que la atorvastatina y la rosuvastatina tienen estructuras de anillo basadas en pirrol y pirimidina respectivamente. La cerivastatina lipofílica tiene una estructura de anillo basada en piridina .

Estudios han demostrado que las estatinas se unen reversiblemente a la enzima HGMR. La afinidad de las estatinas por la enzima HGMR está en el rango nanomolar, mientras que la afinidad del sustrato natural está en el rango micromolar. ^{[ 10 ]} Estudios han demostrado que las estatinas utilizan la flexibilidad conformacional de la enzima HMGR que causa un surco hidrofóbico poco profundo que las estatinas explotan y que se utiliza para acomodar sus fracciones hidrofóbicas. ^{[ 11 ]} La especificidad y la fuerte unión de las estatinas se deben a las interacciones de orientación y enlace que se forman entre la estatina y la enzima HMGR. ^{[ 9 ]} Se forman interacciones polares entre la fracción HMG y los residuos que se encuentran en el bucle cis de la enzima. Estas interacciones polares se dan entre Ser ⁶⁸⁴ , Asp ⁶⁹⁰ , Lys ⁶⁹¹ y Lys ⁶⁹² (Figura 4). El carboxilato terminal de la fracción HMG forma un puente salino con la Lys ⁷³⁵ catiónica de la enzima. Además de la interacción polar, Lys ⁶⁹¹ participa en una red de enlaces de hidrógeno con Glu ⁵⁵⁹ , Asp ⁷⁶⁷ y el grupo hidroxilo O5 del componente de ácido hidroxiglutárico de las estatinas. Se forman interacciones de Van der Waals entre las cadenas laterales hidrofóbicas de la enzima, que involucran a Leu ⁵⁶² , Val ⁶⁸³ , Leu ⁸⁵³ , Ala ⁸⁵⁶ y Leu ⁸⁵⁷ y las estatinas. ^{[ 9 ]} Las estatinas de tipo 2 forman una interacción polar entre el átomo de flúor en el grupo fluorofenilo y el grupo guanidinio de Arg ⁵⁹⁰ . ^{[ 11 ]} Además de estas interacciones, la atorvastatina y la rosuvastatina también forman enlaces de hidrógeno únicos entre el residuo Ser ⁵⁶⁵ y un átomo de oxígeno carbonílico (atorvastatina) o un átomo de oxígeno sulfónico (rosuvastatina). Una interacción polar única entre la cadena lateral de Arg ⁵⁶⁸ y el grupo sulfónico electronegativo de la rosuvastatina la convierte en la estatina que presenta el mayor número de interacciones de enlace con HGMR. ^{[ 9 ]}

Todas las estatinas tienen el mismo farmacóforo, por lo que la diferencia en su efecto farmacodinámico se basa principalmente en los sustituyentes. La actividad de cada estatina depende de la afinidad de unión del compuesto al sitio del sustrato y del tiempo que permanece unido a dicho sitio. ^{[ 5 ]} Las estatinas de tipo 2 tienen un grupo fluorofenilo único que provoca una interacción polar adicional entre la enzima y las estatinas, lo que resulta en una unión más fuerte a la enzima. La estatina más reciente, la rosuvastatina, tiene un grupo metanosulfonamida polar único , que es bastante hidrofílico y le confiere baja lipofilicidad . El grupo sulfonamida forma una interacción polar única con la enzima. Como resultado, la rosuvastatina tiene una afinidad de unión superior a la enzima HMGR en comparación con las otras estatinas, lo que está directamente relacionado con su eficacia para reducir el colesterol LDL. ^{[ 6 ]}

La lipofilicidad de las estatinas se considera muy importante ya que la hepatoselectividad de las estatinas está relacionada con su lipofilicidad. Las estatinas más lipofílicas tienden a alcanzar mayores niveles de exposición en tejidos no hepáticos, mientras que las estatinas hidrofílicas tienden a ser más hepatoselectivas. La diferencia en la selectividad se debe a que las estatinas lipofílicas se difunden de forma pasiva y no selectiva tanto en hepatocitos como en tejidos no hepáticos, mientras que las estatinas hidrofílicas dependen en gran medida del transporte activo hacia los hepatocitos para ejercer sus efectos. ^{[ 5 ] [ 12 ]} Se cree que una alta hepatoselectividad se traduce en un menor riesgo de efectos adversos . ^{[ 7 ]} Se ha informado que el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) es importante para la captación hepática de estatinas hidrofílicas como la rosuvastatina y la pravastatina. ^{[ 5 ] [ 12 ]} OATP-C se expresa en el tejido hepático en la membrana basolateral de los hepatocitos y se considera un posible contribuyente a la baja CI ₅₀ de la rosuvastatina en los hepatocitos. De las estatinas comercializadas, la cerivastatina fue la más lipofílica y también tuvo el mayor porcentaje de efectos adversos graves debido a su capacidad para inhibir la proliferación del músculo liso vascular y, como resultado, fue retirada voluntariamente del mercado por el fabricante. ^{[ 5 ]}