Descubrimiento y desarrollo de los triptanes

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  Figura 1. Estructura del indol de los triptanes.
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  Figura 1a. Estructura del carbazol del frovatriptán.

Los receptores 5-HT _1B y 5-HT _1D se consideran muy similares, comparten homología de aminoácidos y sus ligandos exponen propiedades de unión similares, por lo que tienen farmacóforos similares . El modelo de farmacóforo para los ligandos de estos receptores es cualitativo y define las posiciones relativas de los grupos importantes. Se define con las siguientes cinco características principales: un grupo aromático (generalmente el indol), amina protonada ( un donador de enlace de hidrógeno ), aceptor de enlace de hidrógeno , sitio de enlace de hidrógeno adicional (tanto donador como aceptor) y región hidrofóbica ubicada entre ambos sitios de enlace de hidrógeno , ver figura 2. ^{[ 11 ] [ 14 ]} Se concluyó que los principales puntos de unión eran la amina protonada y el sitio de enlace de hidrógeno. Se observó que la región de doble enlace en el indol era necesaria para el agonismo en esta serie de compuestos. La figura 3 muestra cómo diferentes fármacos se ajustan al farmacóforo, con análogos unidos a C y N del agonista 5-HT _1D . Los sitios marcados en la figura son responsables de la afinidad. ^{[ 14 ] [ 15 ]} El farmacóforo puede caracterizarse como anfipático , lo que significa que la estructura tiene grupos tanto hidrofóbicos como hidrofílicos . ^{[ 16 ]}

Las estructuras de los triptanes se diseñaron a partir de la estructura de la 5-HT para lograr afinidad por los receptores de 5-HT, de ahí la estructura de indol idéntica. El grupo hidroxilo (-OH) en el hexano del núcleo de indol y la cadena lateral de alquilamina en la posición C3 _de la 5-HT se han reemplazado por otros compuestos, como sulfonamidas o derivados con estructura de anillo de azol y diferentes cadenas laterales de amina-alquilo. Un grupo electronegativo puede formar un enlace de hidrógeno con la treonina en el bolsillo del receptor. Los derivados de sulfonamida unidos al anillo de hexano de la estructura de indol tienen propiedades electronegativas, al igual que el triazol y la 2-oxazolidona en el rizatriptán y el zolmitriptán, respectivamente. Esto puede aumentar la capacidad de unión del compuesto y la eficacia, especialmente con el receptor 5- _{HT1D .} ^{[ 11 ]}

En la figura 4 se muestra un esquema de la unión del sumatriptán al receptor 5-HT1D _{. Un estudio} ^{[ 11 ]} demostró que el sumatriptán se ajusta mejor al sitio de unión del receptor cuando la cadena lateral con el átomo de nitrógeno protonado se pliega sobre la estructura del indol. Esta alineación contribuye al enlace de hidrógeno entre el nitrógeno de la sulfonamida y la Ser138 en el sitio de unión. También favorece la formación del enlace de hidrógeno entre el oxígeno de la sulfonamida y la Thr202 . Otra unión en el bolsillo del sitio de unión ocurre con el átomo de nitrógeno del anillo de penteno de la estructura del indol del triptán y el aminoácido Ser352 . Esta posición energéticamente favorable del agonista permite la unión adicional del ligando a otra Ser en el sitio de unión, junto con un anclaje adicional entre la Phe en el bolsillo del sitio de unión y el indol del agonista. La unión de Phe y el triptán se debe a interacciones de apilamiento π entre el indol y el aminoácido, y un efecto adicional sobre esta interacción se debe al efecto dispersivo del aminoácido leucina (Leu; no se muestra en la figura 4). Los aminoácidos Trp343 y Tyr346 poseen sistemas π ricos en electrones en sus estructuras aromáticas. Su posición en el sitio de unión crea una especie de jaula aromática alrededor del átomo de nitrógeno protonado de la cadena lateral en la posición C3 _de los triptanes (este átomo de nitrógeno está protonado en condiciones fisiológicas), estabilizando así el enlace iónico que el átomo de nitrógeno ha formado con un carboxilato del ácido aspártico. Las cadenas laterales de los aminoácidos circundantes pueden afectar la unión del átomo de nitrógeno; principalmente, tres Phe pueden afectar los grupos metilo unidos al átomo de nitrógeno (no se muestra en la figura 4). ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

El eletriptán tiene mayor afinidad por el receptor, lo que probablemente se deba a los voluminosos sustituyentes de su estructura. La amina se protona en condiciones de pH fisiológico, lo que favorece una mejor absorción. ^{[ 16 ] [ 17 ]} La tasa de absorción del agonista es diferente dependiendo de si la amina en R ₂ es primaria, secundaria o terciaria, pero esta última parece ofrecer los mejores resultados. Para el sustituyente R _1, los grupos sulfonamida y amida ricos en electrones han mostrado los mejores resultados en la unión y actividad del receptor. ^{[ 16 ]} Se ha observado una relación entre la absorción y el tamaño molecular; por lo tanto, las moléculas hidrofílicas más grandes tienden a tener una absorción deficiente. Un sustituyente R ₁ pequeño es necesario para mantener la rápida biodisponibilidad oral de los triptanes. ^{[ 15 ]}

Al colocar un grupo electroatractor o un grupo voluminoso en la posición C2 _de la estructura del indol, el agonista de 5-HT se convierte en un antagonista. Se cree que esto se debe a que el anillo de indol no puede ocupar la parte aromática del sitio de unión. ^{[ 12 ]}

El sumatriptán fue el fármaco pionero de esta clase. Los triptanes de segunda generación, como el zolmitriptán, el naratriptán, el rizatriptán, el almotriptán, el eletriptán y el frovatriptán, pronto estuvieron disponibles. ^{[ 18 ]} Los diferentes triptanes están disponibles en diferentes formulaciones y en diferentes concentraciones (véase la tabla 2). Se han formulado como inyecciones subcutáneas , comprimidos orales , comprimidos bucodispersables , aerosol nasal y supositorios rectales . El sistema de administración de los triptanes puede desempeñar un papel importante en el inicio de la acción. La selección del fármaco antimigrañoso para los pacientes depende de sus síntomas. El primer agonista selectivo 5-HT _1B/1D , el sumatriptán, se sintetizó primero como inyección subcutánea, luego como comprimidos orales y más recientemente como aerosol nasal; también está disponible en algunos países como supositorios. La inyección subcutánea es la forma más rápida de detener un ataque de migraña de rápida progresión. El aerosol nasal de sumatriptán proporciona un inicio de acción más rápido que los comprimidos, pero produce una respuesta de dolor de cabeza similar a las 2 horas. Algunos pacientes prefieren el aerosol nasal, ya que actúa más rápidamente que los comprimidos y tiene menos efectos adversos que la inyección subcutánea. Sin embargo, el aerosol nasal no es adecuado para todos los pacientes, ya que algunos experimentan mal sabor y falta de consistencia en la respuesta. El zolmitriptán se desarrolló con la estrategia de crear un compuesto más lipofílico , con una absorción más rápida y una mejor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica que el sumatriptán. Está disponible en comprimidos, comprimidos bucodispersables y como aerosol nasal en algunos países. El rizatriptán está disponible en comprimidos y comprimidos bucodispersables, pero el naratriptán, el almotriptán, el eletriptán y el frovatriptán solo están disponibles en comprimidos, por ahora. ^{[ 19 ]}

^Una enzima específica aún no ha sido reportada.

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó un nuevo medicamento el 15 de abril de 2008, que es una combinación de sumatriptán 85  mg y naproxeno 500  mg ( AINE ). ^{[ 24 ]} Los triptanes y los AINE actúan sobre mecanismos distintos relacionados con la migraña y, por lo tanto, pueden ofrecer un mejor tratamiento cuando se administran juntos. ^{[ 25 ]}

Las propiedades farmacocinéticas (véase la tabla 3) son importantes cuando se desarrollan nuevos fármacos. ^{[ 26 ]}

Los pacientes buscan un inicio de acción rápido para aliviar el dolor de cabeza. _{Un tmax} relativamente corto , una buena biodisponibilidad y lipofilicidad son propiedades farmacocinéticas que se han asociado con un inicio de acción rápido. Se ha especulado que una buena capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y una semivida de eliminación terminal relativamente larga pueden resultar en una menor incidencia de recurrencia del dolor de cabeza. El sumatriptán y el rizatriptán experimentan metabolismo hepático de primer paso y resultan en una menor biodisponibilidad. ^{[ 18 ]}

t _1/2 = Semivida de eliminación; t _max = Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima del fármaco; Cl _R = Aclaramiento renal; LogD _pH7.4 = Medida de lipofilicidad a pH 7.4. Un número creciente indica mayor solubilidad; V _D = Volumen de distribución; M = Masculino; F = Femenino