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Cociente eudísmico

La relación eudísmica (también escrita como índice eudísmico ) representa la diferencia en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros de un fármaco. En la mayoría de ...

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La relación eudísmica (también escrita como índice eudísmico ) representa la diferencia en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros de un fármaco. En la mayoría de los casos en que un compuesto quiral es biológicamente activo, un enantiómero es más activo que el otro. La relación eudísmica (RE) es la relación de actividad entre ambos. Una relación eudísmica significativamente distinta de 1 significa que son estadísticamente diferentes en actividad. La RE refleja el grado de enantioselectividad de los sistemas biológicos. [ 1 ] [ 2 ] Por ejemplo, el ( S )-propranolol tiene una RE = 130, lo que significa que el ( S )-propranolol es 130 veces más activo que su enantiómero ( R ). [ 3 ]

Terminología

enantiómeros de indacrinona

El eutómero es el enantiómero que tiene la actividad farmacológica deseada, [ 4 ] por ejemplo, como ingrediente activo en un medicamento.

Por otro lado, el distómero (también escrito distómero ) es el enantiómero del eutómero cuya bioactividad puede ser indeseada o estar ausente. [ 5 ]

Una mezcla racémica es una mezcla equimolar de ambos enantiómeros, lo que puede resultar más fácil de fabricar que una única forma enantiomérica.

A menudo, solo uno de los enantiómeros contiene toda la bioactividad deseada; el distómero suele ser menos activo, carecer de la actividad deseada o incluso ser tóxico. [ 6 ] En algunos casos, la relación eudísmica es tan alta que se prefiere separar los dos enantiómeros en lugar de dejarlo como un producto racémico. También es posible que el distómero no sea simplemente inactivo, sino que antagonice los efectos del eutómero. Existen algunos ejemplos de fármacos quirales en los que ambos enantiómeros contribuyen, de diferentes maneras, al efecto deseado global. Una situación interesante es aquella en la que el distómero antagoniza un efecto secundario del eutómero para la acción deseada, una acción mutuamente beneficiosa desde el punto de vista terapéutico. Esto se demuestra de forma convincente con el diurético indacrinona . [ 7 ] 

El isómero ( R )-(+), el eutómero, es responsable de la acción diurética y la retención indeseada de ácido úrico, un efecto secundario común a muchos diuréticos. El isómero ( S )-(-), el distómero, actúa como agente uricosúrico y, por lo tanto, antagoniza el efecto secundario causado por el isómero ( R ). Un examen superficial de estos hechos podría sugerir que la comercialización de este producto como racemato (mezcla 1:1 de ambos enantiómeros) sería deseable, ya que ambos enantiómeros se complementan entre sí, pero para una acción óptima, la proporción ideal de eutómero a distómero para la indacrinona se ha determinado en 9:1. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Este es un caso clásico de un fármaco no racémico. Alternativamente, es posible que en el cuerpo el distómero se convierta, al menos en parte, en el eutómero.

Cálculo

Una forma de calcular la relación eudísmica es dividiendo la CE50 o la CI50 del eutómero por la misma medida del distómero. [ 12 ] [ 13 ] La elección entre la CE50 y la CI50 depende del fármaco en cuestión.

Ejemplos

  • El enantiómero más potente del antidepresivo citalopram fue aislado y comercializado como el fármaco escitalopram .
  • La talidomida es un fármaco cuyos dos enantiómeros producen efectos claramente diferentes entre sí. La teratogenicidad imprevista del isómero ( R )-(+) lo convirtió en un importante caso de estudio de la estereoquímica en medicina. Si bien es posible aislar químicamente solo el isómero ( S )-(-) deseado de la mezcla racémica, los dos enantiómeros se interconvierten rápidamente in vivo , lo que hace que su separación sea de poca utilidad. [ 14 ]
  • El metorfano es otro fármaco cuyos dos enantiómeros poseen perfiles de unión muy diferentes: el enantiómero L es un potente analgésico opioide , mientras que el enantiómero D es un supresor de la tos de venta libre de uso común que actúa como antagonista del receptor NMDA, pero prácticamente no presenta actividad opioide. En el caso del morfinano, la relación eudísmica se conserva tras el metabolismo, ya que los metabolitos D y L poseen las mismas dianas farmacológicas que los enantiómeros de metorfano correspondientes, pero son considerablemente más potentes que sus compuestos originales.
  • Los aminoácidos también son un ejemplo de proporción eudísmica. Casi todos los aminoácidos del cuerpo humano son L -aminoácidos; a pesar de ser quirales, el cuerpo crea y utiliza casi exclusivamente aminoácidos en esta única configuración. Los D -aminoácidos, los enantiómeros —o "imágenes especulares"— de los aminoácidos del cuerpo humano, no pueden incorporarse a las proteínas. El D -aspartato y la D -serina son dos contraejemplos notables, ya que no parecen incorporarse nunca a las proteínas, sino que actúan individualmente como moléculas de señalización. Sin embargo, los mamíferos pueden metabolizar cantidades significativas de D -aminoácidos oxidándolos a alfa-cetoácidos (la mayoría de los cuales no son quirales) y luego las transaminasas pueden crear L -aminoácidos. No hay razones para creer que los humanos sean excepcionales, ya que poseen todas las enzimas necesarias ( DDO , DAO ). Algunos alimentos comunes contienen mezclas de aminoácidos casi racémicas.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Ariëns, Everardus J. (1986). " Estereoquímica: una fuente de problemas en química medicinal" . Medicinal Research Reviews . 6 (4): 451– 466. doi : 10.1002/med.2610060404 . ISSN 0198-6325 . PMID 3534485. S2CID 36115871 .   
  2. ↑ Ariëns, EJ (1984). "Estereoquímica, una base para el sinsentido sofisticado en farmacocinética y farmacología clínica" . European Journal of Clinical Pharmacology . 26 ( 6): 663– 668. doi : 10.1007/BF00541922 . ISSN 0031-6970 . PMID 6092093. S2CID 30916093 .   
  3. ↑ Sheldon, Roger A. (1993). Quirotecnología : síntesis industrial de compuestos ópticamente activos . Nueva York: Marcel Dekker. ISBN  0-8247-9143-6OCLC 27897833​​ 
  4. ↑ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindber P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química medicinal (recomendaciones de la IUPAC de 1998)" . Pure Appl. Chem . 70 (5): 1129– 1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
  5. ^ Roth HJ, Müller CE, Folkers G (1998). Stereochemie und Arzneistoffe . Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. págs. 80 a 82. ISBN  3-8047-1485-4.
  6. ↑ Ariëns EJ (1984). "Estereoquímica, una base para el sinsentido sofisticado en farmacocinética y farmacología clínica". European Journal of Clinical Pharmacology . 26 (6): 663– 8. doi : 10.1007/bf00541922 . PMID 6092093. S2CID 30916093 .  
  7. ↑ Drayer, Dennis E (1986). "Diferencias farmacodinámicas y farmacocinéticas entre enantiómeros de fármacos en humanos: una visión general" . Farmacología Clínica y Terapéutica . 40 (2): 125– 133. doi : 10.1038 / clpt.1986.150 . ISSN 0009-9236 . PMID 3731675. S2CID 33537650 .   
  8. ↑ Tobert, JA; Cirillo, VJ; Hitzenberger, G; James, I; Pryor, J; Cook, T; Buntinx, A; Holmes, IB; Lutterbeck, PM (1981). "Mejora de las propiedades uricosúricas de la indacrinona mediante la manipulación de la proporción de enantiómeros" . Farmacología Clínica y Terapéutica . 29 (3): 344– 350. doi : 10.1038/clpt.1981.47 . ISSN 0009-9236 . PMID 7471605. S2CID 42650689 .   
  9. ↑ Ariëns, Everardus J. (1986). " Estereoquímica: una fuente de problemas en química medicinal" . Medicinal Research Reviews . 6 (4): 451– 466. doi : 10.1002/med.2610060404 . ISSN 0198-6325 . PMID 3534485. S2CID 36115871 .   
  10. ↑ "Estereoselectividad de los plaguicidas: problemas biológicos y químicos editado por EJ Ariëns, JJS van Rensen y W. Welling. Elsevier Science Publishers, Ámsterdam, 1988, pp. 544, US$ 171,00m" . European Journal of Medicinal Chemistry . 23 (5): 491. 1988. doi : 10.1016/0223-5234(88)90153-5 . ISSN 0223-5234 . 
  11. ↑ Williams, Kenneth M. (1991), Asimetría molecular y sus consecuencias farmacológicas , Advances in Pharmacology, vol. 22, Elsevier, pp. 57–135 , doi : 10.1016/s1054-3589(08)60033-2 , ISBN   978-0-12-032922-9, PMID 1958505 , consultado el 15/05/2021 
  12. ↑ Lehmann FP (febrero de 1978). "Estereoselectividad y afinidad en farmacología molecular. III. Aspectos estructurales en el modo de acción de las auxinas naturales y sintéticas". Interacciones químico-biológicas . 20 (2): 239– 49. Bibcode : 1978CBI....20..239L . doi : 10.1016/0009-2797(78)90057-1 . PMID 647843 . 
  13. ↑ Ariëns EJ (1991). "Terapéutica racémica: aspectos éticos y regulatorios". European Journal of Clinical Pharmacology . 41 (2): 89– 93. doi : 10.1007/BF00265897 . PMID 1743252. S2CID 12768116 .  
  14. ↑ Eriksson T, Björkman S, Roth B, Fyge A, Höglund P (1995). "Determinación estereoespecífica, inversión quiral in vitro y farmacocinética en humanos de los enantiómeros de la talidomida". Chirality . 7 (1): 44– 52. doi : 10.1002/chir.530070109 . PMID 7702998 .