Dok-7

Dok-7 es una proteína adaptadora citoplasmática no catalítica que se expresa específicamente en el músculo y es esencial para la formación de sinapsis neuromusculares. Además, Dok-7 contiene dominios de homología de pleckstrina (PH) y de unión a fosfotirosina (PTB), fundamentales para su función. Por último, las mutaciones en Dok-7 se encuentran frecuentemente en pacientes con miastenia congénita de cinturas.

La formación de sinapsis neuromusculares requiere la tirosina quinasa receptora específica del músculo (MuSK). En ratones genéticamente mutantes para MuSK, los receptores de acetilcolina (AChR) no se agrupan y las neuronas motoras no se diferencian. Dado que los ratones mutantes Dok-7 son indistinguibles de los ratones mutantes MuSK, estas observaciones sugieren que Dok-7 podría regular la activación de MuSK. De hecho, Dok-7 se une a MuSK fosforilada y activa MuSK en preparaciones de proteína purificada y en músculo in vivo mediante sobreexpresión transgénica. Además, el factor organizador derivado del nervio, agrina, no estimula la activación de MuSK en células musculares genéticamente nulas para Dok-7. Por lo tanto, Dok-7 es necesario y suficiente para la activación de MuSK.

La necesidad de MuSK para la formación de la unión neuromuscular se demostró principalmente mediante estudios con ratones modificados genéticamente . En ratones deficientes en agrina o MuSK, la unión neuromuscular no se forma.

Tras su activación por su ligando agrina , MuSK envía señales a través de las proteínas Dok-7 y rapsina para inducir la agrupación de receptores de acetilcolina ( AChR ). La señalización celular posterior a MuSK requiere Dok-7. Los ratones que carecen de esta proteína no desarrollan placas terminales. Además, la expresión forzada de Dok-7 induce la fosforilación de tirosina y, por lo tanto, la activación de MuSK. Dok-7 interactúa con MuSK mediante un dominio proteico denominado dominio PTB .

Además del AChR , MuSK y Dok-7, otras proteínas se unen para formar la placa terminal de la unión neuromuscular. El nervio termina en la placa terminal, formando la unión neuromuscular, una estructura necesaria para transmitir los impulsos nerviosos al músculo y, por lo tanto, iniciar la contracción muscular .

La mutación homocigótica del gen Dok-7 es responsable de una forma de síndrome miasténico congénito (SMC) que se distingue de otros trastornos de esta categoría porque afecta principalmente a los músculos de las extremidades y el tronco, pero respeta en gran medida la cara, los ojos y las funciones de la boca y la faringe (masticación, deglución y habla). El salbutamol puede ser eficaz para aliviar los síntomas del SMC causados ​​por mutaciones en el gen Dok-7.

• Valenzuela DM, Stitt TN, DiStefano PS, et  al. (septiembre de 1995). "Receptor tirosina quinasa específico para el linaje del músculo esquelético: expresión en el músculo embrionario, en la unión neuromuscular y después de una lesión" . Neuron . 15 ( 3): 573–84 . doi : 10.1016/0896-6273(95)90146-9 . PMID 7546737. S2CID 17575761 .  
• DeChiara TM, Bowen DC, Valenzuela DM, et  al. (mayo de 1996). "La tirosina quinasa receptora MuSK es necesaria para la formación de la unión neuromuscular in vivo" . Cell . 85 ( 4): 501–12 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81251-9 . PMID 8653786. S2CID 17455481 .  
• Glass DJ, Bowen DC, Stitt TN, et  al. (mayo de 1996). "La agrina actúa a través de un complejo receptor MuSK" . Cell . 85 ( 4): 513–23 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)81252-0 . PMID 8653787. S2CID 14930468 .  
• Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A (marzo de 2001). "Autoanticuerpos contra la tirosina quinasa receptora MuSK en pacientes con miastenia gravis sin anticuerpos contra el receptor de acetilcolina". Nat . Med . 7 (3): 365–8 . doi : 10.1038/85520 . PMID 11231638. S2CID 18641849 .  
• Strochlic L, Cartaud A, Cartaud J (noviembre de 2005). "El complejo de la quinasa específica del músculo sináptico (MuSK): nuevos socios, nuevas funciones" ( PDF) . BioEssays . 27 (11): 1129–35 . doi : 10.1002/bies.20305 . PMID 16237673. S2CID 7386607 .  
• Okada K, Inoue A, Okada M, et  al. (junio de 2006). "La proteína muscular Dok-7 es esencial para la sinaptogénesis neuromuscular". Science . 312 ( 5781): 1802– 5. Bibcode : 2006Sci...312.1802O . doi : 10.1126/science.1127142 . PMID 16794080. S2CID 45730054 .  
• Palace J, Lashley D, Newsom-Davis J, et  al. (junio de 2007). "Características clínicas de la sinaptopatía de la unión neuromuscular DOK7". Brain . 130 (Pt 6): 1507–15 . CiteSeerX 10.1.1.547.7662 . doi : 10.1093/brain/awm072 . PMID 17452375 .