receptor de acetilcolina

Un receptor de acetilcolina (abreviado AChR ) ^{[ 1 ]} o un receptor colinérgico es una proteína de membrana integral que responde a la unión de la acetilcolina , un neurotransmisor .

Los receptores de acetilcolina desempeñan diversas funciones en el sistema nervioso central (SNC) , el sistema nervioso periférico (SNP) y las uniones neuromusculares , aunque la mayoría de ellos funcionan en el sistema parasimpático. ^{[ 2 ]} También participan en el desarrollo del sistema nervioso central, influyendo en factores como el crecimiento neuronal y la formación de sinapsis. ^{[ 3 ]}

Al igual que otros receptores transmembrana , los receptores de acetilcolina se clasifican según su "farmacología", es decir, según sus afinidades y sensibilidades relativas a diferentes moléculas. Si bien todos los receptores de acetilcolina, por definición, responden a la acetilcolina, también responden a otras moléculas. ^{[ 3 ]}

• Los receptores nicotínicos de acetilcolina ( nAChR , también conocidos como receptores de acetilcolina " ionotrópicos ") son particularmente sensibles a la nicotina . El receptor de acetilcolina de la nicotina también es un canal iónico de Na ⁺ , K ⁺ y Ca2 ⁺ .
• Los receptores muscarínicos de acetilcolina ( mAChR , también conocidos como receptores de acetilcolina " metabotrópicos ") son particularmente sensibles a la muscarina .

Los receptores nicotínicos y muscarínicos son dos tipos principales de receptores "colinérgicos". ^{[ 3 ]}

La biología molecular ha demostrado que los receptores nicotínicos y muscarínicos pertenecen a superfamilias de proteínas distintas . Los receptores nicotínicos son de dos tipos: Nm y Nn. El Nm ^{[ 4 ]} se localiza en la unión neuromuscular y provoca la contracción de los músculos esqueléticos a través del potencial de placa terminal (PPT). El Nn provoca la despolarización en los ganglios autónomos, lo que da lugar al impulso postganglionar. Los receptores nicotínicos provocan la liberación de catecolaminas de la médula suprarrenal, así como la excitación o inhibición específica de sitios en el cerebro. Ambos tipos de receptores, Nm y Nn, son canales catiónicos no selectivos, permeables a los iones sodio y potasio; además, los receptores de tipo Nn permiten el flujo de iones calcio.

nAChR

Los nAChR son canales iónicos regulados por ligando y, al igual que otros miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligando con bucle de cisteína , están compuestos por cinco subunidades proteicas dispuestas simétricamente como duelas alrededor de un barril. La composición de las subunidades varía considerablemente entre los diferentes tejidos. Cada subunidad contiene cuatro regiones que atraviesan la membrana y constan de aproximadamente 20 aminoácidos. La región II, la más cercana al lumen del poro, forma el revestimiento del mismo.

La unión de la acetilcolina a los extremos N de cada una de las dos subunidades alfa produce una rotación de 15° de todas las hélices M2. ^{[ 5 ]} El lado citoplasmático del receptor nAChR tiene anillos de alta carga negativa que determinan la especificidad catiónica del receptor y eliminan la capa de hidratación que suelen formar los iones en solución acuosa. En la región intermedia del receptor, dentro del lumen del poro, los residuos de valina y leucina (Val 255 y Leu 251) definen una región hidrofóbica a través de la cual debe pasar el ion deshidratado. ^{[ 6 ]}

El receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) se localiza en los bordes de los pliegues de la unión neuromuscular , en el lado postsináptico; se activa por la liberación de acetilcolina a través de la sinapsis. La difusión de Na ⁺ y K ⁺ a través del receptor provoca la despolarización, el potencial de placa terminal, que abre los canales de sodio dependientes de voltaje , lo que permite la generación del potencial de acción y, potencialmente, la contracción muscular.

mAChR

En contraste, los mAChR no son canales iónicos, sino que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G de clase A (similares a la rodopsina) que activan una cascada de segundos mensajeros . Los receptores muscarínicos de acetilcolina tienen 7 dominios transmembrana. En el SNC, se localizan principalmente en el hipocampo , la corteza y el tálamo . Ayudan a transducir señales en el SNC, los ganglios autonómicos , el músculo liso y los órganos parasimpáticos. ^{[ 2 ]} Hay 5 subtipos de receptores, siendo el más común en el cerebro el subtipo M1. Los subtipos M1, M3 y M5 aumentan la excitabilidad neuronal cuando se activan, mientras que los subtipos M2 y M4 causan inhibición pre y postsináptica cuando se activan. El receptor colinérgico muscarínico activa una proteína G cuando se une a la ACh extracelular. ^{[ 7 ]} Cuando se activan los receptores excitatorios G q , estos producen fosfolipasa C y proteína quinasa C. Estas, a su vez, producen diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3), lo que aumenta los niveles de calcio intracelular y provoca la reacción excitatoria. G i es el receptor inhibidor que disminuye los niveles de adenilil ciclasa , lo que provoca una disminución de la proteína quinasa A y del AMPc , causando así la inhibición. ^{[ 8 ]}

Los receptores de ACh están relacionados con los receptores de GABA , glicina y 5-HT3 , y su secuencia proteica y estructura genética similares sugieren fuertemente que evolucionaron a partir de un receptor ancestral común. ^{[ 9 ]} De hecho, mutaciones relativamente menores, como un cambio en 3 aminoácidos en muchos de estos receptores, pueden convertir un canal selectivo de cationes en un canal selectivo de aniones activado por acetilcolina, lo que demuestra que incluso las propiedades fundamentales pueden cambiar con relativa facilidad en la evolución. ^{[ 10 ]}

Los moduladores del receptor de acetilcolina se pueden clasificar según los subtipos de receptores sobre los que actúan:

Los receptores nicotínicos de acetilcolina pueden ser bloqueados por el curare , el hexametonio y toxinas presentes en los venenos de serpientes y mariscos , como la α-bungarotoxina . Fármacos como los bloqueadores neuromusculares se unen reversiblemente a los receptores nicotínicos en la unión neuromuscular y se utilizan habitualmente en anestesia. Los receptores nicotínicos son el principal mediador de los efectos de la nicotina . En la miastenia gravis , el receptor en la unión neuromuscular es atacado por anticuerpos , lo que provoca debilidad muscular.

Los receptores muscarínicos de acetilcolina pueden ser bloqueados por los fármacos atropina y escopolamina .

El síndrome miasténico congénito (SMC) es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de diversos tipos en la unión neuromuscular . Los defectos postsinápticos son la causa más frecuente del SMC y a menudo dan lugar a anomalías en los receptores nicotínicos de acetilcolina. La mayoría de las mutaciones que causan el SMC se encuentran en los genes de las subunidades del receptor de acetilcolina. ^{[ 11 ]}

De todas las mutaciones asociadas con CMS, más de la mitad son mutaciones en uno de los cuatro genes que codifican las subunidades del receptor de acetilcolina adulto. Las mutaciones del AChR a menudo resultan en deficiencia de la placa terminal. La mayoría de las mutaciones del AChR son mutaciones del gen CHRNE , y las mutaciones que codifican para el receptor de acetilcolina nicotínico alfa5 causan una mayor susceptibilidad a la adicción. El gen CHRNE codifica la subunidad épsilon del AChR. La mayoría de las mutaciones son mutaciones autosómicas recesivas con pérdida de función y, como resultado, hay deficiencia de AChR en la placa terminal. CHRNE está asociado con cambios en las propiedades cinéticas del AChR. ^{[ 12 ]} Un tipo de mutación de la subunidad épsilon del AChR introduce una Arg en el sitio de unión en la interfaz de la subunidad α/ε del receptor. La adición de una Arg catiónica en el entorno aniónico del sitio de unión del AChR reduce en gran medida las propiedades cinéticas del receptor. El resultado de la introducción reciente del gen ARG es una reducción de 30 veces en la afinidad del agonista, una reducción de 75 veces en la eficiencia de activación y una probabilidad de apertura del canal extremadamente debilitada. Este tipo de mutación da lugar a una forma extremadamente letal de CMS. ^{[ 13 ]}

• Agonista nicotínico
• receptor nicotínico de acetilcolina
• Receptor muscarínico de acetilcolina

• Receptor muscarínico de acetilcolina M5

• Receptor adrenérgico

• Receptor de acetilcolina : PMAP El mapa de la proteólisis - animación
• Acetilcolina+Receptores en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Receptor de acetilcolina Archivado el 27/10/2012 en Wayback Machine : Molécula del mes por David Goodsell
• Receptores de acetilcolina: muscarínicos y nicotínicos por Flavio Guzmán
• Descripción general de los receptores del SNA