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Doble minuto

Los minutos dobles ( DM ) son pequeños fragmentos de ADN extracromosómico que se han observado en un gran número de tumores humanos , incluidos los de mama, pulmón, ovario, colo...

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Los minutos dobles ( DM ) son pequeños fragmentos de ADN extracromosómico que se han observado en un gran número de tumores humanos , incluidos los de mama, pulmón, ovario, colon y, sobre todo, el neuroblastoma . Son una manifestación de la amplificación génica como resultado de la cromotripsis [ 1 ] durante el desarrollo de los tumores, lo que confiere a las células ventajas selectivas para el crecimiento y la supervivencia. Esta ventaja selectiva se debe a que los minutos dobles suelen albergar oncogenes amplificados y genes implicados en la resistencia a los fármacos . Los DM, al igual que los cromosomas , están compuestos de cromatina y se replican en el núcleo de la célula durante la división celular . A diferencia de los cromosomas típicos, están compuestos de fragmentos circulares de ADN , de hasta unos pocos millones de pares de bases , y carecen de centrómero o telómero . Además, a menudo carecen de elementos reguladores clave , lo que permite que los genes se expresen constitutivamente . El término ecADN puede utilizarse para referirse a los DM de forma más general. El término "doble minuto" proviene de la visualización de estas características bajo el microscopio; "doble" porque los puntos se encontraron en pares, y "minuto" porque eran minúsculos.

Formación

El mecanismo más comúnmente propuesto para la formación de DM es a través de la cromotripsis, donde hasta cientos de arreglos genómicos ocurren en un solo evento catastrófico, y los fragmentos cromosómicos que no se reintegran se unen para crear DM. [ 1 ] También se han sugerido modelos específicos de formación de DM distintos de la cromotripsis. En el modelo de "deleción más episoma", también conocido como "modelo de episoma", los segmentos de ADN se escinden de un cromosoma intacto, se circularizan y luego se amplifican como DM por recombinación mutua . [ 2 ] El modelo de "translocación-escisión-deleción-amplificación" apoya que durante un evento de translocación , los DM se forman a partir de la región del punto de ruptura, en el proceso eliminando los genes que se amplifican del cromosoma. [ 3 ] Otro mecanismo sugerido es un proceso evolutivo de múltiples pasos, mostrado en la línea celular GLC1, en el que una serie de eventos de mutación cromosómica dentro de los amplicones crean subpoblaciones de DM. [ 4 ] Aparte de estos modelos, varios estudios sugieren otros procesos para la formación de DM, como a través de la ruptura de una región de tinción homogénea (HSR) después de la fusión celular, [ 5 ] a través de roturas cromosómicas debido a la activación de sitios frágiles inducida por hipoxia , [ 6 ] o reducción en el nivel de metilación del ADN . [ 7 ]

Función en la amplificación genética

La formación de DM es particularmente importante por su papel en la amplificación génica. Además de su capacidad para albergar genes, los DM se replican de forma autónoma, facilitando una mayor amplificación génica. [ 2 ] La estructura circular y menos comprimida de los DM también permite un mayor nivel de transcripción al tener una conformación más abierta que es más accesible a los elementos transcripcionales y al contacto con los potenciadores. [ 8 ] El ciclo de “ruptura-fusión-puente” , que describe un evento en el que la pérdida de telómeros causa la unión y separación repetida de cromátidas hermanas durante la división celular, es un modelo popular para explicar la amplificación de genes intracromosómicos. Si bien este proceso no produce directamente DM, se ha sugerido como un paso temprano en su formación, por lo que también puede contribuir a la amplificación génica por parte de los DM. [ 9 ]

Papel en el cáncer

La presencia de DM en células tumorales es un evento relativamente raro, pero se ha encontrado que ciertos cánceres tienen una alta tasa de incidencia. Una búsqueda exhaustiva en bases de datos de cáncer encontró que alrededor del 1,4% de todos los casos son positivos para DM, y de entre los tipos de cáncer, el neuroblastoma tiene la mayor frecuencia de DM con un 31,7%. [ 10 ] La amplificación de genes específicos que apoyan el crecimiento de células tumorales, como oncogenes o genes de resistencia a fármacos, es fundamental para la adopción de malignidad celular . [ 11 ] Debido a su papel en la amplificación genética, la presencia de DM puede ser un factor en la aceleración del crecimiento tumoral. Un ejemplo de esto es la amplificación facilitada por DM del gen MYC en pacientes con leucemia mieloide aguda , un evento que se correlaciona con una supervivencia deficiente. [ 12 ] Se ha demostrado que inducir la pérdida de genes amplificados extracromosómicamente en células tumorales humanas reduce la tumorigenicidad, por lo que la eliminación de DM u otros oncogenes portadores de ecDNA es una vía sugerida para la investigación del tratamiento del cáncer. [ 13 ]

Además de la amplificación genética, los DM desempeñan un papel en el cáncer al impulsar la evolución tumoral y la resistencia al tratamiento. Si bien los DM carecen de los centrómeros y telómeros que suelen ser esenciales para la subdivisión del material cromosómico durante la división celular, pueden segregarse al núcleo de la célula hija al asociarse con los extremos teloméricos de los cromosomas mitóticos. [ 14 ] Este proceso da como resultado una partición variable, y la división desigual en el número de DM transmitidos a las células hijas aumenta la heterogeneidad tumoral , impulsando la evolución tumoral y aumentando la probabilidad de que las células tumorales adquieran una ventaja selectiva. [ 15 ] Los genes amplificados, además de residir en los DM, también pueden ubicarse en las HSR cromosómicas. Se ha sugerido la interconversión entre DM y HSR como un mecanismo de resistencia a la quimioterapia, ya que los oncogenes a los que se dirige el tratamiento farmacológico se eliminan selectivamente del ADN extracromosómico, pero reaparecen después de la suspensión del fármaco. [ 16 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Stephens PJ, Greenman CD, Fu B, et  al. (2011). "Reordenamiento genómico masivo adquirido en un único evento catastrófico durante el desarrollo del cáncer" . Cell . 144 ( 1): 27– 40. doi : 10.1016/j.cell.2010.11.055 . PMC 3065307. PMID 21215367 .  
  2. 1 2 Carroll, SM; DeRose, ML; Gaudray, P; Moore, CM; Needham-Vandevanter, DR; Von Hoff, DD; Wahl, GM (abril de 1988). "Los cromosomas de doble minuto pueden producirse a partir de precursores derivados de una deleción cromosómica" . Biología molecular y celular . 8 (4): 1525– 1533. doi : 10.1128/mcb.8.4.1525-1533.1988 . PMC 363312. PMID 2898098 .  
  3. ^ Van Roy, Nadine; Vandesompele, Jo; Menten, Björn; Nilsson, Helen; De Smet, Els; Rocchi, Mariano; De Paepe, Ana; Pahlman, Sven; Speleman, Frank (febrero de 2006). "Mecanismo de translocación-escisión-eliminación-amplificación que conduce a una coamplificación no sintética de MYC y ATBF1". Genes, cromosomas y cáncer . 45 (2): 107– 117. doi : 10.1002/gcc.20272 . PMID 16235245 . S2CID 37969207 .  
  4. ↑ L'Abbate, Alberto; Macchia, Gemma; D'Addabbo, Pietro; Lonoce, Ángel; Tolomeo, Dorón; Trombetta, Domenico; Kok, Klaas; Bartenhagen, Christoph; Whelan, Christopher W.; Palumbo, Orazio; Severgnini, Marco; Cífola, Ingrid; Dugas, Martín; Carella, Massimo; De Bellis, Gianluca; Rocchi, Mariano; Carbone, Lucía; Storlazzi, Clelia Tiziana (18 de agosto de 2014). "Organización genómica y evolución de regiones de tinción homogénea / minutos dobles con amplificación de MYC en cáncer humano" . Investigación de ácidos nucleicos . 42 (14): 9131– 9145. doi : 10.1093/nar/gku590 . PMC 4132716 . PMID 25034695 .  
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  6. ↑ Coquelle, Arnaud; Toledo, Franck; Stern, Sabine; Bieth, Anne; Debatisse, Michelle (agosto de 1998). "Un nuevo papel para la hipoxia en la progresión tumoral" . Molecular Cell . 2 (2): 259– 265. doi : 10.1016/s1097-2765(00)80137-9 . PMID 9734364 . 
  7. ↑ Shimizu, Noriaki; Hanada, Naoyuki; Utani, Kohichi; Sekiguchi, Naoki (1 de octubre de 2007). "Interconversión de sitios intra y extracromosómicos de amplificación génica mediante modulación de la expresión génica y metilación del ADN". Journal of Cellular Biochemistry . 102 (2): 515– 529. doi : 10.1002/jcb.21313 . PMID 17390337. S2CID 29967930 .  
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