Resistencia a los medicamentos

La resistencia a los medicamentos es la reducción de la eficacia de un fármaco, como un antimicrobiano o un antineoplásico , en el tratamiento de una enfermedad o afección. ^{[ 1 ]} El término se utiliza en el contexto de la resistencia que los patógenos o los cánceres han "adquirido", es decir, la resistencia ha evolucionado. La resistencia a los antimicrobianos (RAM) y la resistencia a los antineoplásicos representan un desafío para la atención clínica e impulsan la investigación. Cuando un organismo es resistente a más de un fármaco, se dice que es multirresistente .

El desarrollo de la resistencia a los antibióticos, en particular, se debe a que los fármacos actúan únicamente sobre moléculas bacterianas específicas (casi siempre proteínas). Debido a esta especificidad , cualquier mutación en dichas moléculas interferirá con su efecto destructivo o lo anulará, lo que dará lugar a la resistencia a los antibióticos. ^{[ 2 ]} Además, existe una creciente preocupación por el uso indebido de antibióticos en la ganadería, que solo en la Unión Europea representa el triple del volumen dispensado a los seres humanos, lo que conlleva el desarrollo de bacterias superresistentes. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Las bacterias son capaces no solo de alterar la enzima a la que se dirigen los antibióticos, sino también, mediante el uso de enzimas, de modificar el propio antibiótico y, por lo tanto, neutralizarlo. Ejemplos de patógenos que alteran la diana son Staphylococcus aureus , enterococos resistentes a la vancomicina y Streptococcus resistentes a los macrólidos , mientras que ejemplos de microbios que modifican los antibióticos son Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii resistente a los aminoglucósidos . ^{[ 5 ]}

En resumen, la falta de un esfuerzo concertado por parte de los gobiernos y la industria farmacéutica, junto con la capacidad innata de los microbios para desarrollar resistencia a un ritmo que supera el desarrollo de nuevos fármacos, sugiere que las estrategias existentes para desarrollar terapias antimicrobianas viables a largo plazo están condenadas al fracaso. Sin estrategias alternativas, la adquisición de resistencia a los fármacos por parte de microorganismos patógenos se perfila como una de las amenazas más importantes para la salud pública que enfrenta la humanidad en el siglo XXI. ^{[ 6 ]} Algunas de las mejores fuentes alternativas para reducir la probabilidad de resistencia a los antibióticos son los probióticos, los prebióticos, las fibras dietéticas, las enzimas, los ácidos orgánicos y los fitogénicos. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Escherichia coli , S. aureus , Klebsiella pneumoniae , Streptococcus pneumoniae , A. baumannii y P. aeruginosa fueron las seis principales causas (73%) de mortalidad asociada a la RAM en 2019, según la investigación Carga Global de Enfermedad 2022. ^{[ 9 ]} La RAM no solo causa muerte y discapacidad, sino que también tiene altos costos financieros. La RAM podría generar US$ 1 billón en mayores gastos de atención médica para 2050 y US$ 1 billón a US$ 3,4 billones en pérdidas anuales del PIB para 2030, según estimaciones del Banco Mundial. ^{[ 10 ]}

La resistencia a fármacos, toxinas o sustancias químicas es consecuencia de la evolución y una respuesta a las presiones impuestas a cualquier organismo vivo. Los organismos individuales varían en su sensibilidad al fármaco utilizado, y algunos con mayor aptitud pueden sobrevivir al tratamiento farmacológico. Por consiguiente, los rasgos de resistencia a los fármacos se heredan a la descendencia, lo que da lugar a una población más resistente a los fármacos. A menos que el fármaco utilizado imposibilite la reproducción sexual, la división celular o la transferencia horizontal de genes en toda la población objetivo, la resistencia al fármaco se producirá inevitablemente. Esto se puede observar en tumores cancerosos , donde algunas células pueden desarrollar resistencia a los fármacos utilizados en la quimioterapia . ^{[ 11 ]} La quimioterapia provoca que los fibroblastos cercanos a los tumores produzcan grandes cantidades de la proteína WNT16 B. Esta proteína estimula el crecimiento de células cancerosas resistentes a los fármacos. ^{[ 12 ]} También se ha demostrado que los microARN afectan la resistencia adquirida a los fármacos en las células cancerosas, lo que puede utilizarse con fines terapéuticos. ^{[ 13 ]} En 2012, la malaria se convirtió en una amenaza resurgente en el sudeste asiático y el África subsahariana , y las cepas resistentes a los medicamentos de Plasmodium falciparum plantean enormes problemas para las autoridades sanitarias. ^{[ 14 ] [ 15 ]} La lepra ha mostrado una resistencia creciente a la dapsona .

Existe un proceso rápido de compartir resistencia entre organismos unicelulares , denominado transferencia horizontal de genes, en el que hay un intercambio directo de genes, particularmente en el estado de biopelícula . ^{[ 16 ]} Los hongos utilizan un método asexual similar , denominado " parasexualidad ". Ejemplos de cepas resistentes a los fármacos se encuentran en microorganismos ^{[ 17 ]} como bacterias y virus, parásitos tanto endo- como ecto- , plantas, hongos, artrópodos , ^{[ 18 ] [ 19 ]} mamíferos, ^{[ 20 ]} aves, ^{[ 21 ]} reptiles, ^{[ 22 ]} peces y anfibios. ^{[ 22 ]}

En el entorno doméstico, las cepas de organismos resistentes a los medicamentos pueden surgir de actividades aparentemente seguras como el uso de lejía , ^{[ 23 ]} el cepillado de dientes y el enjuague bucal, ^{[ 24 ]} el uso de antibióticos, desinfectantes y detergentes, champús y jabones, en particular jabones antibacterianos, ^{[ 25 ] [ 26 ]} el lavado de manos, ^{[ 27 ]} aerosoles de superficies, la aplicación de desodorantes , protectores solares y cualquier producto cosmético o de cuidado de la salud, insecticidas y baños. ^{[ 28 ]} Los químicos contenidos en estas preparaciones, además de dañar a los organismos beneficiosos, pueden atacar intencional o inadvertidamente a organismos que tienen el potencial de desarrollar resistencia. ^{[ 29 ]}

Los cuatro mecanismos principales por los cuales los microorganismos exhiben resistencia a los antimicrobianos son: ^{[ 30 ] [ 31 ]}

1. Inactivación o modificación de fármacos: por ejemplo, la desactivación enzimática de la penicilina G en algunas bacterias resistentes a la penicilina mediante la producción de β-lactamasas .
2. Alteración del sitio diana: por ejemplo, alteración de la PBP —el sitio de unión de las penicilinas— en el SARM y otras bacterias resistentes a la penicilina.
3. Alteración de la vía metabólica: por ejemplo, algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas no requieren ácido para-aminobenzoico (PABA), un precursor importante para la síntesis de ácido fólico y ácidos nucleicos en bacterias inhibidas por sulfonamidas. En cambio, al igual que las células de los mamíferos, recurren a la utilización de ácido fólico preformado.
4. Reducción de la acumulación de fármacos: disminuyendo la permeabilidad de los fármacos y/o aumentando el eflujo activo (bombeo hacia fuera) de los fármacos a través de la superficie celular.

El costo biológico es una medida del aumento del metabolismo energético necesario para lograr una función. ^{[ 35 ]}

La resistencia a los fármacos tiene un alto costo metabólico en los patógenos ^{[ 35 ]} para los que este concepto es relevante (bacterias, ^{[ 36 ]} endoparásitos y células tumorales). En los virus, un "costo" equivalente es la complejidad genómica. El alto costo metabólico significa que, en ausencia de antibióticos, un patógeno resistente tendrá una menor aptitud evolutiva en comparación con los patógenos susceptibles. ^{[ 37 ]} Esta es una de las razones por las que las adaptaciones de resistencia a los fármacos rara vez se observan en entornos donde no hay antibióticos. Sin embargo, en presencia de antibióticos, la ventaja de supervivencia conferida compensa el alto costo metabólico y permite que las cepas resistentes proliferen.

En humanos, el gen ABCB1 codifica la MDR1 (glicoproteína P) , un transportador clave de medicamentos a nivel celular. Si la MDR1 se sobreexpresa, aumenta la resistencia a los fármacos. ^{[ 38 ]} Por lo tanto, se pueden monitorizar los niveles de ABCB1. ^{[ 38 ]} En pacientes con altos niveles de expresión de ABCB1, se han utilizado tratamientos secundarios, como la metformina, junto con el tratamiento farmacológico primario con cierto éxito. ^{[ 38 ]}

Para la resistencia a los antibióticos , que representa un problema generalizado en la actualidad, se utilizan fármacos diseñados para bloquear los mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos. Por ejemplo, la resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos (como la penicilina y las cefalosporinas ) puede sortearse utilizando antibióticos como la nafcilina que no son susceptibles a la destrucción por ciertas betalactamasas (el grupo de enzimas responsables de la degradación de los betalactámicos). ^{[ 39 ]} La resistencia bacteriana a los betalactámicos también puede abordarse administrando antibióticos betalactámicos con fármacos que bloquean las betalactamasas, como el ácido clavulánico, de modo que los antibióticos puedan actuar sin ser destruidos primero por las bacterias. ^{[ 40 ]} Los investigadores han reconocido la necesidad de nuevos fármacos que inhiban las bombas de eflujo bacterianas , que causan resistencia a múltiples antibióticos como los betalactámicos , las quinolonas , el cloranfenicol y el trimetoprim al enviar moléculas de esos antibióticos fuera de la célula bacteriana. ^{[ 41 ] [ 42 ]} A veces se puede usar una combinación de diferentes clases de antibióticos de forma sinérgica; es decir, trabajan juntos para combatir eficazmente las bacterias que pueden ser resistentes a uno solo de los antibióticos. ^{[ 43 ]}

La destrucción de las bacterias resistentes también se puede lograr mediante la terapia con fagos , en la que se utiliza un bacteriófago específico (virus que mata bacterias). ^{[ 44 ]}

• Resistencia a los antibióticos
• Panorama del fitness
• Bacterioterapia fecal
• Administración masiva de medicamentos
• Resistencia a múltiples fármacos
• Farmacoepidemiología
• Factores físicos que afectan la vida microbiana
• Proteína pequeña de resistencia a múltiples fármacos
• Eleftheria terrae

• CARGA DE LA RESISTENCIA Y LA ENFERMEDAD EN LAS NACIONES EUROSAS : UN PROYECTO DE LA UE PARA ESTIMAR LA CARGA FINANCIERA DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS EN LOS HOSPITALES EUROPEOS
• Merck - Tolerancia y resistencia
• Base de datos de cosméticos
• Herramienta para detectar mutaciones de resistencia a fármacos del HCMV
• Cómo combatir la resistencia a los medicamentos : un artículo informativo sobre la resistencia a múltiples fármacos.
• La batalla de los bichos: la lucha contra la resistencia a los antibióticos
• MDRIpred  : Un servidor web para predecir inhibidores contra M. tuberculosis tolerante a fármacos, publicado en Chemistry Central Journal.
• CancerDR : Base de datos de resistencia a fármacos contra el cáncer. Scientific Reports 3, 1445