Administración dirigida de fármacos

La focalización pasiva se logra incorporando el agente terapéutico en una macromolécula o nanopartícula que llega pasivamente al órgano diana. En la focalización pasiva, el éxito del fármaco está directamente relacionado con el tiempo de circulación. ^{[ 6 ]} Esto se consigue recubriendo la nanopartícula con algún tipo de recubrimiento. Varias sustancias pueden lograr esto, siendo una de ellas el polietilenglicol (PEG). Al añadir PEG a la superficie de la nanopartícula, esta se vuelve hidrofílica, lo que permite que las moléculas de agua se unan a las moléculas de oxígeno del PEG mediante enlaces de hidrógeno. El resultado de este enlace es una película de hidratación alrededor de la nanopartícula que hace que la sustancia sea antifagocítica. Las partículas obtienen esta propiedad debido a las interacciones hidrofóbicas que son naturales en el sistema reticuloendotelial (SRE) , por lo que la nanopartícula cargada con el fármaco puede permanecer en circulación durante un período de tiempo más prolongado. ^{[ 7 ]} Para funcionar en conjunto con este mecanismo de focalización pasiva, se ha descubierto que las nanopartículas que tienen un tamaño de entre 10 y 100 nanómetros circulan sistémicamente durante períodos de tiempo más prolongados. ^{[ 8 ]}

La focalización activa de nanopartículas cargadas con fármacos mejora los efectos de la focalización pasiva para hacer que la nanopartícula sea más específica para un sitio objetivo. Hay varias maneras de lograr la focalización activa. Una forma de focalizar activamente solo el tejido enfermo en el cuerpo es conocer la naturaleza de un receptor en la célula para la cual se dirigirá el fármaco. ^{[ 9 ]} Los investigadores pueden entonces utilizar ligandos específicos de células que permitirán que la nanopartícula se una específicamente a la célula que tiene el receptor complementario. Se encontró que esta forma de focalización activa era exitosa cuando se utilizaba transferrina como ligando específico de células. ^{[ 9 ]} La transferrina se conjugó a la nanopartícula para dirigirse a células tumorales que poseen mecanismos de endocitosis mediada por el receptor de transferrina en su membrana. Se encontró que este método de focalización aumentaba la captación, en comparación con las nanopartículas no conjugadas. Otro ligando específico de células es el motivo RGD que se une a la integrina αvβ3 . ^{[ 10 ]} Esta integrina está sobreexpresada en células tumorales y endoteliales activadas. ^{[ 11 ]} Se ha demostrado que la conjugación de RGD a nanopartículas cargadas con quimioterápicos aumenta la captación de células cancerosas in vitro y la eficacia terapéutica in vivo . ^{[ 10 ]}

La focalización activa también puede lograrse mediante el uso de magnetoliposomas, que generalmente sirven como agente de contraste en imágenes por resonancia magnética. ^{[ 9 ]} Por lo tanto, al injertar estos liposomas con el fármaco deseado para administrarlo a una región del cuerpo, el posicionamiento magnético podría ayudar en este proceso.

Además, una nanopartícula podría tener la capacidad de activarse mediante un desencadenante específico del sitio objetivo, como el uso de materiales sensibles al pH. ^{[ 9 ]} La mayor parte del cuerpo tiene un pH neutro constante. Sin embargo, algunas áreas del cuerpo son naturalmente más ácidas que otras, y, por lo tanto, las nanopartículas pueden aprovechar esta capacidad liberando el fármaco cuando encuentran un pH específico. ^{[ 9 ]} Otro mecanismo de activación específico se basa en el potencial redox. Uno de los efectos secundarios de los tumores es la hipoxia , que altera el potencial redox en las proximidades del tumor. Al modificar el potencial redox que desencadena la liberación de la carga útil, las vesículas pueden ser selectivas para diferentes tipos de tumores. ^{[ 12 ]}

Al utilizar tanto la focalización pasiva como la activa, una nanopartícula cargada con fármacos tiene una ventaja significativa sobre un fármaco convencional. Puede circular por todo el cuerpo durante un período prolongado hasta que se dirige con éxito a su objetivo mediante el uso de ligandos específicos de células, posicionamiento magnético o materiales sensibles al pH. Debido a estas ventajas, los efectos secundarios de los fármacos convencionales se reducirán considerablemente, ya que las nanopartículas cargadas con fármacos solo afectan al tejido enfermo. ^{[ 13 ]} Sin embargo, un campo emergente conocido como nanotoxicología plantea la preocupación de que las propias nanopartículas puedan representar una amenaza tanto para el medio ambiente como para la salud humana, con sus propios efectos secundarios. ^{[ 14 ]} La focalización activa también puede lograrse mediante un sistema de focalización de fármacos basado en péptidos. ^{[ 15 ]}

Los péptidos de superficie celular ofrecen una forma de introducir la administración de fármacos en una célula diana. ^{[ 16 ]} Este método se logra mediante la unión del péptido a los receptores de superficie de la célula diana, de manera que se eluden las defensas inmunitarias que, de otro modo, comprometerían una administración más lenta, sin causar daño al huésped. En particular, péptidos como la molécula de adhesión intercelular-1 han demostrado una gran capacidad de unión en la célula diana. Este método ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y ciertos tipos de cáncer como resultado de esta afinidad de unión. ^{[ 17 ]} La administración mediada por péptidos también es prometedora debido al bajo costo de creación de los péptidos y a la simplicidad de su estructura.

El vehículo más común utilizado actualmente para la administración dirigida de fármacos es el liposoma . ^{[ 19 ]} Los liposomas no son tóxicos, no son hemolíticos ni inmunogénicos , incluso tras inyecciones repetidas; son biocompatibles y biodegradables, y pueden diseñarse para evitar los mecanismos de eliminación (sistema reticuloendotelial (SRE), eliminación renal, inactivación química o enzimática, etc.). ^{[ 20 ] [ 21 ]} Los nanotransportadores lipídicos recubiertos de ligandos pueden almacenar su carga útil en la capa hidrofóbica o en el interior hidrofílico, según la naturaleza del fármaco/ agente de contraste transportado. ^{[ 5 ]}

El único problema del uso de liposomas in vivo radica en su rápida captación y eliminación por el sistema reticuloendotelial (SRE) y su relativa baja estabilidad in vitro. Para contrarrestar esto, se puede añadir polietilenglicol (PEG) a la superficie de los liposomas. Un aumento del porcentaje molar de PEG en la superficie de los liposomas entre un 4 % y un 10 % incrementó significativamente el tiempo de circulación in vivo de 200 a 1000 minutos. ^{[ 5 ]}

La PEGilación del nanotransportador liposomal prolonga la vida media de la estructura, manteniendo el mecanismo de focalización pasiva que se suele conferir a los nanotransportadores lipídicos. ^{[ 22 ]} Cuando se utiliza como sistema de administración, se suele aprovechar la capacidad de inducir inestabilidad en la estructura, lo que permite la liberación selectiva del agente terapéutico encapsulado en las proximidades del tejido/célula diana in vivo . Este sistema de nanotransportador se utiliza habitualmente en tratamientos contra el cáncer, ya que la acidez de la masa tumoral, causada por una dependencia excesiva de la glucólisis, desencadena la liberación del fármaco. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

Se han explorado vías de activación endógenas adicionales mediante la explotación de los entornos tumorales internos y externos, como las especies reactivas de oxígeno, el glutatión, las enzimas, la hipoxia y el adenosín trifosfato (ATP), todos los cuales generalmente están muy presentes en los tumores y sus alrededores. ^{[ 25 ]} También se utilizan activadores externos, como la luz, el ultrasonido de baja frecuencia (LFUS), los campos eléctricos y los campos magnéticos. ^{[ 26 ]} En concreto, el LFUS ha demostrado una alta eficacia en la activación controlada de varios fármacos en ratones, como el cisplatino y la calceína. ^{[ 27 ] [ 28 ]}

Otro tipo de vehículo de administración de fármacos utilizado son las micelas poliméricas . Estas se preparan a partir de ciertos copolímeros anfifílicos que constan de unidades monoméricas tanto hidrofílicas como hidrofóbicas. ^{[ 2 ]} Se pueden utilizar para transportar fármacos con baja solubilidad. Este método ofrece poca flexibilidad en cuanto al control del tamaño o la maleabilidad funcional. Se han desarrollado técnicas que utilizan polímeros reactivos junto con un aditivo hidrofóbico para producir micelas de mayor tamaño que generan una gama de tamaños. ^{[ 29 ]}

Los dendrímeros también son vehículos de administración basados ​​en polímeros. Tienen un núcleo que se ramifica a intervalos regulares para formar un nanotransportador pequeño, esférico y muy denso. ^{[ 30 ]}

Las partículas biodegradables tienen la capacidad de dirigirse al tejido enfermo y liberar su carga útil como terapia de liberación controlada . ^{[ 31 ]} Se ha descubierto que las partículas biodegradables que contienen ligandos para la P-selectina , la selectina endotelial ( E-selectina ) y la ICAM-1 se adhieren al endotelio inflamado . ^{[ 32 ]} Por lo tanto, el uso de partículas biodegradables también puede utilizarse para el tejido cardíaco.

Existen microrobots híbridos de microalgas biocompatibles para la administración activa de fármacos en los pulmones y el tracto gastrointestinal. Estos microrobots demostraron su eficacia en pruebas con ratones. En dos estudios, se observó que "motores de algas funcionalizados con nanopartículas recubiertas con tinte fluorescente o membrana celular se incrustaron dentro de una cápsula sensible al pH" y que "nanopartículas poliméricas recubiertas con membrana de neutrófilos cargadas con antibióticos [se unieron] a microalgas naturales". ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

El éxito de la nanotecnología del ADN en la construcción de nanoestructuras diseñadas artificialmente a partir de ácidos nucleicos como el ADN , junto con la demostración de sistemas para la computación del ADN , ha llevado a especular que los nanodispositivos artificiales de ácidos nucleicos pueden utilizarse para dirigir la administración de fármacos basándose en la detección directa de su entorno. Estos métodos utilizan el ADN únicamente como material estructural y químico, y no aprovechan su función biológica como portador de información genética. Se han demostrado circuitos lógicos de ácidos nucleicos que podrían utilizarse como núcleo de un sistema que libera un fármaco solo en respuesta a un estímulo como un ARNm específico. ^{[ 36 ]} Además, se ha sintetizado una "caja" de ADN con una tapa controlable utilizando el método de origami de ADN . Esta estructura podría encapsular un fármaco en su estado cerrado y abrirse para liberarlo solo en respuesta a un estímulo deseado. ^{[ 37 ]}