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ARN

Un bucle en horquilla de un pre-ARNm. Se destacan las nucleobases (en verde) y el esqueleto de ribosa-fosfato (en azul). Se trata de una sola hebra de ARN que se pliega sobre sí...

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Un bucle en horquilla de un pre-ARNm. Se destacan las nucleobases (en verde) y el esqueleto de ribosa-fosfato (en azul). Se trata de una sola hebra de ARN que se pliega sobre sí misma.

El ácido ribonucleico ( ARN ) es una molécula polimérica esencial para la mayoría de las funciones biológicas, ya sea realizando la función en sí misma ( ARN no codificante ) o formando una plantilla para la producción de proteínas ( ARN mensajero ). El ARN y el ácido desoxirribonucleico (ADN) son ácidos nucleicos . Los ácidos nucleicos constituyen una de las cuatro macromoléculas principales esenciales para todas las formas de vida conocidas . El ARN se ensambla como una cadena de nucleótidos . Los organismos celulares utilizan el ARN mensajero (ARNm) para transmitir información genética (utilizando las bases nitrogenadas guanina , uracilo , adenina y citosina , denotadas por las letras G, U, A y C) que dirige la síntesis de proteínas específicas. Muchos virus codifican su información genética utilizando un genoma de ARN .

Algunas moléculas de ARN desempeñan un papel activo en las células al catalizar reacciones biológicas, controlar la expresión génica o detectar y comunicar respuestas a señales celulares. Uno de estos procesos activos es la síntesis de proteínas , una función universal en la que las moléculas de ARN dirigen la síntesis de proteínas en los ribosomas . Este proceso utiliza moléculas de ARN de transferencia (ARNt) para transportar aminoácidos al ribosoma , donde el ARN ribosómico (ARNr) los une para formar las proteínas codificadas.

Se ha aceptado ampliamente en la ciencia [ 1 ] que al principio de la historia de la vida en la Tierra , antes de la evolución del ADN y posiblemente también de las enzimas basadas en proteínas, existía un " mundo de ARN " en el que el ARN servía como método de almacenamiento de información genética para los organismos vivos —un papel que hoy cumple el ADN, excepto en el caso de los virus de ARN— y potencialmente realizaba funciones catalíticas en las células —una función que hoy realizan las enzimas proteicas, con la notable e importante excepción del ribosoma, que es una ribozima .

Estructura química del ARN

Composición química básica

Pares de bases de Watson-Crick en un siRNA . Los átomos de hidrógeno no se muestran.

Cada nucleótido del ARN contiene un azúcar ribosa , con los carbonos numerados del 1' al 5'. Una base se une a la posición 1', generalmente adenina (A), citosina (C), guanina (G) o uracilo (U). La adenina y la guanina son purinas , y la citosina y el uracilo son pirimidinas . Un grupo fosfato se une a la posición 3' de una ribosa y a la posición 5' de la siguiente. Los grupos fosfato tienen carga negativa, lo que convierte al ARN en una molécula cargada (polianión). Las bases forman enlaces de hidrógeno estándar entre la citosina y la guanina, y entre la adenina y el uracilo, mientras que la guanina y el uracilo pueden aparearse mediante un par de bases no canónico G-U de tipo tambaleante. [ 2 ] Sin embargo, son posibles otras interacciones, como un grupo de bases de adenina que se unen entre sí en una protuberancia, [ 3 ] o el tetrabucle GNRA que tiene un par de bases guanina-adenina. [ 2 ]

Diferencias entre el ADN y el ARN

Representación tridimensional de la subunidad ribosómica 50S . El ARN ribosómico se muestra en marrón y las proteínas en azul. El sitio activo es un pequeño segmento de ARNr, indicado en rojo.

La estructura química del ARN es muy similar a la del ADN , pero difiere en tres aspectos principales:

  • A diferencia del ADN de doble cadena, el ARN suele ser una molécula de cadena simple (ARNmc) [ 4 ] en muchas de sus funciones biológicas y consta de cadenas de nucleótidos mucho más cortas. [ 5 ] Sin embargo, el ARN de doble cadena (ARNdc) puede formarse y (además) una sola molécula de ARN puede, mediante el apareamiento de bases complementarias, formar hélices dobles intracadena, como en el ARNt .
  • Mientras que la estructura de azúcar-fosfato del ADN contiene desoxirribosa , el ARN contiene ribosa . [ 6 ] La ribosa tiene un grupo hidroxilo unido al anillo de pentosa en la posición 2' , mientras que la desoxirribosa no. Los grupos hidroxilo en la estructura de ribosa hacen que el ARN sea más lábil químicamente que el ADN al disminuir la energía de activación de la hidrólisis .
  • La base complementaria de la adenina en el ADN es la timina , mientras que en el ARN es el uracilo , que es una forma no metilada de la timina. [ 7 ]

Al igual que el ADN, la mayoría de los ARN biológicamente activos, incluidos el ARNm , el ARNt , el ARNr , los ARNsn y otros ARN no codificantes , contienen secuencias autocomplementarias que permiten que partes del ARN se plieguen [ 8 ] y se emparejen consigo mismas para formar dobles hélices. El análisis de estos ARN ha revelado que están altamente estructurados. A diferencia del ADN, sus estructuras no consisten en largas dobles hélices, sino en conjuntos de hélices cortas empaquetadas en estructuras similares a las proteínas.

De esta forma, los ARN pueden realizar catálisis química (como las enzimas). [ 9 ] Por ejemplo, la determinación de la estructura del ribosoma —un complejo de ARN-proteína que cataliza el ensamblaje de proteínas— reveló que su sitio activo está compuesto enteramente de ARN. [ 10 ]

Estructura de un fragmento de ARN, que muestra una subunidad de guanosina.

Un componente estructural importante del ARN que lo distingue del ADN es la presencia de un grupo hidroxilo en la posición 2' del azúcar ribosa . La presencia de este grupo funcional hace que la hélice adopte principalmente la geometría de forma A , [ 11 ] aunque en contextos de dinucleótidos de cadena simple, el ARN también puede adoptar, en raras ocasiones, la forma B, la más comúnmente observada en el ADN. [ 12 ] La geometría de forma A da como resultado un surco mayor muy profundo y estrecho y un surco menor poco profundo y ancho. [ 13 ] Una segunda consecuencia de la presencia del grupo 2'-hidroxilo es que, en regiones conformacionalmente flexibles de una molécula de ARN (es decir, no involucradas en la formación de una doble hélice), puede atacar químicamente el enlace fosfodiéster adyacente para escindir la cadena principal. [ 14 ]

Estructuras secundarias y terciarias

La forma funcional de las moléculas de ARN monocatenario, al igual que las proteínas, requiere frecuentemente una estructura terciaria espacial específica . El andamiaje para esta estructura lo proporcionan elementos estructurales secundarios que son enlaces de hidrógeno dentro de la molécula. Esto da lugar a varios "dominios" reconocibles de estructura secundaria, como bucles en horquilla , protuberancias y bucles internos . [ 15 ] Para crear, es decir, diseñar, ARN para cualquier estructura secundaria dada, dos o tres bases no serían suficientes, pero cuatro sí. [ 16 ] Es probable que esta sea la razón por la que la naturaleza ha "elegido" un alfabeto de cuatro bases: menos de cuatro no permitiría la creación de todas las estructuras, mientras que más de cuatro bases no son necesarias para ello. Dado que el ARN está cargado, se necesitan iones metálicos como Mg²⁺ para estabilizar muchas estructuras secundarias y terciarias . [ 17 ]

El enantiómero natural del ARN es el ARN- D , compuesto por ribonucleótidos D. Todos los centros quirales se encuentran en la ribosa D. Mediante el uso de ribosa L , o más bien ribonucleótidos L , se puede sintetizar el ARN- L . El ARN- L es mucho más estable frente a la degradación por la RNasa . [ 18 ]

Al igual que otros biopolímeros estructurados como las proteínas, se puede definir la topología de una molécula de ARN plegada. Esto se suele hacer basándose en la disposición de los contactos intracatenarios dentro del ARN plegado, lo que se denomina topología de circuito .

modificaciones químicas

Estructura secundaria de un ARN de telomerasa

El ARN se transcribe con solo cuatro bases (adenina, citosina, guanina y uracilo) [ 19 ] , pero estas bases y los azúcares unidos pueden modificarse de diversas maneras a medida que los ARN maduran. La pseudouridina (Ψ), en la que el enlace entre el uracilo y la ribosa cambia de un enlace C–N a un enlace C–C, y la ribotimidina (T) se encuentran en varios lugares (los más notables están en el bucle TΨC del ARNt ) [ 20 ] . Otra base modificada notable es la hipoxantina , una base de adenina desaminada cuyo nucleósido se llama inosina (I). La inosina desempeña un papel clave en la hipótesis del balanceo del código genético [ 21 ] .

Hay más de 100 nucleósidos modificados de origen natural. [ 22 ] La mayor diversidad estructural de modificaciones se encuentra en el ARNt , [ 23 ] mientras que la pseudouridina y los nucleósidos con 2'-O-metilribosa, frecuentemente presentes en el ARNr, son los más comunes. [ 24 ] Las funciones específicas de muchas de estas modificaciones en el ARN no se comprenden completamente. Sin embargo, es notable que, en el ARN ribosómico, muchas de las modificaciones postranscripcionales ocurren en regiones altamente funcionales, como el centro de peptidiltransferasa [ 25 ] y la interfaz de la subunidad, lo que implica que son importantes para la función normal. [ 26 ]

Tipos de ARN

Estructura de una ribozima cabeza de martillo , una ribozima que corta el ARN.

El ARN mensajero (ARNm) es el tipo de ARN que transporta información del ADN al ribosoma , los sitios de síntesis de proteínas ( traducción ) en el citoplasma celular. La secuencia codificante del ARNm determina la secuencia de aminoácidos en la proteína que se produce. [ 27 ] Sin embargo, muchos ARN no codifican proteínas (aproximadamente el 97% de la producción transcripcional no codifica proteínas en eucariotas [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] ).

Estos llamados ARN no codificantes ("ARNnc") pueden estar codificados por sus propios genes (genes de ARN), pero también pueden derivar de intrones de ARNm . [ 32 ] Los ejemplos más destacados de ARN no codificantes son el ARN de transferencia (ARNt) y el ARN ribosómico (ARNr), ambos involucrados en el proceso de traducción. [ 7 ] También hay ARN no codificantes involucrados en la regulación génica, el procesamiento de ARN y otras funciones. Ciertos ARN son capaces de catalizar reacciones químicas como cortar y ligar otras moléculas de ARN, [ 33 ] y la catálisis de la formación de enlaces peptídicos en el ribosoma ; [ 10 ] estos se conocen como ribozimas .

Según la longitud de la cadena de ARN, el ARN incluye ARN pequeños y ARN largos. [ 34 ] Por lo general, los ARN pequeños son más cortos que 200 nt de longitud, y los ARN largos son más de 200 nt de longitud. [ 35 ] Los ARN largos, también llamados ARN grandes, incluyen principalmente ARN no codificante largo (lncRNA) y ARNm . Los ARN pequeños incluyen principalmente ARN ribosómico 5.8S (ARNr), ARNr 5S , ARN de transferencia (ARNt), microARN (miRNA), ARN de interferencia pequeño (siRNA), ARN nucleolar pequeño (snoRNA), ARN que interactúa con Piwi (piRNA), ARN pequeño derivado de ARNt (tsRNA) [ 36 ] y ARN pequeño derivado de ADNr (srRNA). [ 37 ] Hay ciertas excepciones como en el caso del ARNr 5S de los miembros del género Halococcus ( Archaea ), que tienen una inserción, aumentando así su tamaño. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]  

ARN implicados en la síntesis de proteínas

El ARN mensajero (ARNm) transporta información sobre una secuencia de proteínas a los ribosomas , las fábricas de síntesis de proteínas en la célula. Está codificado de manera que cada tres nucleótidos (un codón ) corresponden a un aminoácido. En las células eucariotas , una vez que el ARNm precursor (pre-ARNm) se ha transcrito del ADN, se procesa para convertirse en ARNm maduro. Esto elimina sus intrones , secciones no codificantes del pre-ARNm. El ARNm se exporta del núcleo al citoplasma , donde se une a los ribosomas y se traduce en su forma proteica correspondiente con la ayuda del ARNt . En las células procariotas, que carecen de núcleo y citoplasma, el ARNm puede unirse a los ribosomas mientras se transcribe del ADN. Después de cierto tiempo, el mensaje se degrada en sus nucleótidos componentes con la ayuda de las ribonucleasas . [ 27 ]

El ARN de transferencia (ARNt) es una pequeña cadena de ARN de aproximadamente 80 nucleótidos que transfiere un aminoácido específico a una cadena polipeptídica en crecimiento en el sitio ribosomal de síntesis de proteínas durante la traducción. Posee sitios de unión para aminoácidos y una región anticodón para el reconocimiento de codones que se une a una secuencia específica en la cadena de ARN mensajero mediante enlaces de hidrógeno. [ 32 ]

Diagrama de cómo se utiliza el ARNm para crear cadenas polipeptídicas

El ARN ribosómico (ARNr) es el componente catalítico de los ribosomas. El ARNr es el componente del ribosoma que alberga la traducción. Los ribosomas eucariotas contienen cuatro moléculas diferentes de ARNr: 18S, 5.8S, 28S y 5S. Tres de las moléculas de ARNr se sintetizan en el nucléolo y una se sintetiza en otro lugar. En el citoplasma, el ARN ribosómico y las proteínas se combinan para formar una nucleoproteína llamada ribosoma. El ribosoma se une al ARNm y lleva a cabo la síntesis de proteínas. Varios ribosomas pueden estar unidos a un solo ARNm en cualquier momento. [ 27 ] Casi todo el ARN que se encuentra en una célula eucariota típica es ARNr.

El ARN mensajero de transferencia (tmRNA) se encuentra en muchas bacterias y plastidios . Marca las proteínas codificadas por los ARNm que carecen de codones de parada para su degradación y evita que el ribosoma se detenga. [ 41 ]

ARN regulador

Los primeros reguladores conocidos de la expresión génica fueron proteínas conocidas como represores y activadores : reguladores con sitios de unión cortos específicos dentro de regiones potenciadoras cerca de los genes que se van a regular. [ 42 ]  Estudios posteriores han demostrado que los ARN también regulan los genes. Hay varios tipos de procesos dependientes de ARN en eucariotas que regulan la expresión de genes en varios puntos, como la interferencia de ARN que reprime los genes postranscripcionalmente , los ARN largos no codificantes que cierran bloques de cromatina epigenéticamente y los ARN potenciadores que inducen una mayor expresión génica. [ 43 ] También se ha demostrado que las bacterias y las arqueas utilizan sistemas de ARN reguladores como los ARN pequeños bacterianos y CRISPR . [ 44 ] Fire y Mello recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2006 por descubrir los microARN (miARN), moléculas de ARN cortas específicas que pueden aparearse con los ARNm. [ 45 ]

MicroARN (miRNA) y ARN de interferencia pequeño (siRNA)

Los niveles de expresión postranscripcional de muchos genes pueden controlarse mediante la interferencia de ARN , en la que los microARN (miRNA) , moléculas de ARN cortas y específicas, se emparejan con regiones de ARNm y las dirigen para su represión. [ 46 ] La interferencia de ARN es llevada a cabo por el complejo de silenciamiento inducido por ARN , que utiliza un miRNA guía para regular los ARNm complementarios a través de interacciones de apareamiento de bases y da como resultado la degradación del ARNm o el bloqueo de su traducción. [ 47 ]

ARN largos no codificantes

A continuación, se vincularon con la regulación Xist y otros ARN largos no codificantes asociados con la inactivación del cromosoma X. Sus funciones, inicialmente misteriosas, fueron demostradas por Jeannie T. Lee y otros como el silenciamiento de bloques de cromatina mediante el reclutamiento del complejo Polycomb , de modo que el ARN mensajero no pudiera transcribirse a partir de ellos. [ 48 ] Se han encontrado otros lncRNA, actualmente definidos como ARN de más de 200 pares de bases que no parecen tener potencial codificante, [ 49 ] asociados con la regulación de la pluripotencia de las células madre y la división celular . [ 49 ]

ARN potenciadores

El tercer grupo principal de ARN reguladores se denomina ARN potenciadores . [ 49 ]  Actualmente no está claro si constituyen una categoría única de ARN de diversas longitudes o  un subconjunto distinto de lncRNA. En cualquier caso, se transcriben a partir de potenciadores , que son sitios reguladores conocidos en el ADN cerca de los genes que regulan. [ 49 ] [ 50 ]  Aumentan la transcripción del o los genes bajo el control del potenciador del que se transcriben. [ 49 ] [ 51 ]

ARN pequeños en procariotas

ARN pequeño

Al principio, se pensó que el ARN regulador era un fenómeno eucariota, lo que explicaba en parte por qué se observaba mucha más transcripción en organismos superiores de lo previsto. Pero en cuanto los investigadores empezaron a buscar posibles reguladores de ARN en bacterias, también los encontraron allí, denominados ARN pequeños (ARNp). [ 52 ] [ 44 ] Actualmente, la naturaleza ubicua de los sistemas de regulación de genes por ARN se ha debatido como apoyo a la teoría del mundo de ARN . [ 43 ] [ 53 ] Hay indicios de que los ARNp enterobacterianos participan en diversos procesos celulares y parecen tener un papel importante en las respuestas al estrés, como el estrés de membrana, el estrés por inanición, el estrés por fosfoazúcares y el daño al ADN. Además, se ha sugerido que los ARNp han evolucionado para tener un papel importante en las respuestas al estrés debido a sus propiedades cinéticas que permiten una respuesta rápida y la estabilización del estado fisiológico. [ 4 ] Los ARN pequeños bacterianos generalmente actúan mediante el emparejamiento antisentido con el ARNm para regular negativamente su traducción, ya sea afectando la estabilidad o la capacidad de unión en cis. [ 43 ] También se han descubierto ribointerruptores . Son secuencias de ARN reguladoras de acción cis que actúan alostéricamente . Cambian de forma cuando se unen a metabolitos, de modo que ganan o pierden la capacidad de unirse a la cromatina para regular la expresión de los genes. [ 54 ] [ 55 ]

ARN CRISPR

Las arqueas también poseen sistemas de ARN regulador. [ 56 ] El sistema CRISPR, utilizado recientemente para editar ADN in situ , actúa a través de ARN reguladores en arqueas y bacterias para brindar protección contra invasores virales. [ 43 ] [ 57 ]

Síntesis y procesamiento del ARN

Síntesis

La síntesis de ARN suele ocurrir en el núcleo celular y generalmente está catalizada por una enzima —la ARN polimerasa— que utiliza ADN como molde, un proceso conocido como transcripción . La transcripción se inicia con la unión de la enzima a una secuencia promotora en el ADN (generalmente ubicada "corriente arriba" de un gen). La doble hélice del ADN se desenrolla por la actividad helicasa de la enzima. Luego, la enzima avanza a lo largo de la cadena molde en dirección 3' a 5', sintetizando una molécula de ARN complementaria, con elongación en dirección 5' a 3'. La secuencia de ADN también determina dónde se producirá la terminación de la síntesis de ARN. [ 58 ]

Los ARN de transcripción primaria suelen ser modificados por enzimas después de la transcripción. Por ejemplo, se añade una cola de poli(A) y una caperuza 5' al pre-ARNm eucariota y el espliceosoma elimina los intrones .

También existen varias ARN polimerasas dependientes de ARN que utilizan el ARN como molde para la síntesis de una nueva cadena de ARN. Por ejemplo, varios virus de ARN (como el poliovirus) utilizan este tipo de enzima para replicar su material genético. [ 59 ] Además, la ARN polimerasa dependiente de ARN forma parte de la vía de interferencia de ARN en muchos organismos. [ 60 ]

Procesamiento del ARN

La conversión de uridina a pseudouridina es una modificación común del ARN.

Muchos ARN participan en la modificación de otros ARN. Los intrones se eliminan del pre-ARNm mediante espliceosomas , que contienen varios ARN nucleares pequeños (ARNsn), [ 7 ] o los intrones pueden ser ribozimas que se empalman por sí mismos. [ 61 ] El ARN también puede alterarse modificando sus nucleótidos a nucleótidos distintos de A , C , G y U. En eucariotas, las modificaciones de los nucleótidos del ARN están dirigidas generalmente por ARN nucleolares pequeños (ARNno; 60-300  nt), [ 32 ] que se encuentran en el nucléolo y los cuerpos de Cajal . Los ARNno se asocian con enzimas y las guían a un punto en un ARN mediante el apareamiento de bases con ese ARN. Estas enzimas luego realizan la modificación del nucleótido. Los ARNr y los ARNt se modifican extensamente, pero los ARNsn y los ARNm también pueden ser el objetivo de la modificación de bases. [ 62 ] [ 63 ] El ARN también puede metilarse. [ 64 ] [ 65 ]

ARN en genética

genomas de ARN

Al igual que el ADN, el ARN puede transportar información genética. Los virus de ARN tienen genomas compuestos de ARN que codifica diversas proteínas. El genoma viral se replica mediante algunas de estas proteínas, mientras que otras lo protegen durante el desplazamiento de la partícula viral a una nueva célula huésped. Los viroides constituyen otro grupo de patógenos, pero están compuestos únicamente de ARN, no codifican ninguna proteína y se replican mediante la polimerasa de la célula vegetal huésped. [ 66 ]

Transcripción inversa

Los virus de transcripción inversa replican sus genomas mediante la transcripción inversa de copias de ADN a partir de su ARN; estas copias de ADN se transcriben posteriormente a nuevo ARN. Los retrotransposones también se propagan copiando ADN y ARN entre sí, [ 67 ] y la telomerasa contiene un ARN que se utiliza como plantilla para la construcción de los extremos de los cromosomas eucariotas . [ 68 ]

ARN de doble cadena

ARN de doble cadena

El ARN de doble cadena (dsRNA) es un ARN con dos cadenas complementarias, similar al ADN que se encuentra en todas las células, pero con la sustitución de timina por uracilo y la adición de un átomo de oxígeno. El dsRNA forma el material genético de algunos virus ( virus de ARN de doble cadena ). El ARN de doble cadena, como el ARN viral o el siRNA , puede desencadenar la interferencia de ARN en eucariotas , así como la respuesta de interferón en vertebrados . [ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] [ 72 ] En eucariotas, el ARN de doble cadena (dsRNA) desempeña un papel en la activación del sistema inmunitario innato contra las infecciones virales. [ 73 ]

ARN circular

A finales de la década de 1970, se demostró que existe una forma de ARN monocatenario covalentemente cerrado, es decir, circular, que se expresa en todo el reino animal y vegetal (véase circRNA ). [ 74 ] Se cree que los circRNA se originan mediante una reacción de "empalme inverso" en la que el espliceosoma une un sitio aceptor 3' aguas arriba a un sitio donador 5' aguas abajo. Hasta el momento, la función de los circRNA es en gran parte desconocida, aunque en algunos ejemplos se ha demostrado una actividad de secuestro de microARN.

Descubrimientos clave en la biología del ARN.

Robert W. Holley, a la izquierda, posa con su equipo de investigación.

La investigación sobre el ARN ha dado lugar a muchos descubrimientos biológicos importantes y a numerosos Premios Nobel . Los ácidos nucleicos fueron descubiertos en 1868 por Friedrich Miescher , quien denominó al material «nucleína» por encontrarse en el núcleo . [ 75 ] Posteriormente se descubrió que las células procariotas , que carecen de núcleo, también contienen ácidos nucleicos. El papel del ARN en la síntesis de proteínas ya se sospechaba en 1939. [ 76 ] Severo Ochoa ganó el Premio Nobel de Medicina de 1959 (compartido con Arthur Kornberg ) tras descubrir una enzima capaz de sintetizar ARN en el laboratorio. [ 77 ] Sin embargo, posteriormente se demostró que la enzima descubierta por Ochoa ( polinucleótido fosforilasa ) era responsable de la degradación del ARN, no de su síntesis. En 1956, Alex Rich y David Davies hibridaron dos cadenas separadas de ARN para formar el primer cristal de ARN cuya estructura pudo determinarse mediante cristalografía de rayos X. [ 78 ]

La secuencia de los 77 nucleótidos de un ARNt de levadura fue descubierta por Robert W. Holley en 1965, [ 79 ] lo que le valió a Holley el Premio Nobel de Medicina de 1968 (compartido con Har Gobind Khorana y Marshall Nirenberg ).

A principios de la década de 1970, se descubrieron los retrovirus y la transcriptasa inversa , demostrando por primera vez que las enzimas podían copiar el ARN en ADN (la ruta opuesta a la habitual de transmisión de información genética). Por este trabajo, David Baltimore , Renato Dulbecco y Howard Temin recibieron el Premio Nobel en 1975. En 1976, Walter Fiers y su equipo determinaron la primera secuencia completa de nucleótidos del genoma de un virus de ARN, el del bacteriófago MS2 . [ 80 ]

En 1977, se descubrieron intrones y el empalme de ARN tanto en virus de mamíferos como en genes celulares, lo que les valió el Premio Nobel de 1993 a Philip Sharp y Richard Roberts . A principios de la década de 1980, se descubrieron moléculas de ARN catalíticas ( ribozimas ), lo que condujo al Premio Nobel de 1989 a Thomas Cech y Sidney Altman . En 1990, se descubrió en la petunia que los genes introducidos pueden silenciar genes similares de la propia planta, lo que ahora se sabe que es resultado de la interferencia de ARN . [ 81 ] [ 82 ]

Casi al mismo tiempo, se descubrió que los ARN de 22 nt de longitud, ahora llamados microARN , tenían un papel en el desarrollo de C. elegans . [ 83 ] Los estudios sobre la interferencia de ARN le valieron un Premio Nobel a Andrew Fire y Craig Mello en 2006, y otro Nobel por estudios sobre la transcripción de ARN a Roger Kornberg en el mismo año. El descubrimiento de los ARN reguladores de genes ha llevado a intentos de desarrollar fármacos hechos de ARN, como el siRNA , para silenciar genes. [ 84 ] Sumándose a los premios Nobel por investigación sobre ARN, en 2009 se otorgó por la elucidación de la estructura atómica del ribosoma a Venki Ramakrishnan , Thomas A. Steitz y Ada Yonath . En 2023, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a Katalin Karikó y Drew Weissman por sus descubrimientos sobre nucleósidos modificados que permitieron el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra la COVID-19. [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]

Relevancia para la química prebiótica y la abiogénesis.

En 1968, Carl Woese planteó la hipótesis de que el ARN podría ser catalítico y sugirió que las primeras formas de vida (moléculas autorreplicantes) podrían haber dependido del ARN tanto para transportar información genética como para catalizar reacciones bioquímicas: un mundo de ARN . [ 88 ] [ 89 ] En mayo de 2022, los científicos descubrieron que el ARN puede formarse espontáneamente en vidrio de lava basáltica prebiótica , que se presume que fue abundante en la Tierra primitiva . [ 90 ] [ 91 ]

En marzo de 2015, se informó que las nucleobases del ADN y el ARN , incluyendo uracilo , citosina y timina , se formaron en el laboratorio bajo condiciones del espacio exterior , utilizando sustancias químicas de inicio como la pirimidina , un compuesto orgánico que se encuentra comúnmente en los meteoritos . La pirimidina , al igual que los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), es uno de los compuestos más ricos en carbono que se encuentran en el universo y puede haberse formado en gigantes rojas o en nubes de polvo y gas interestelares . [ 92 ] En julio de 2022, los astrónomos informaron cantidades masivas de moléculas prebióticas , incluyendo posibles precursores de ARN, en el centro galáctico de la Vía Láctea . [ 93 ] [ 94 ]

Aplicaciones médicas

El ARN, inicialmente considerado inadecuado para usos terapéuticos debido a su corta vida media, se ha vuelto útil gracias a los avances en su estabilización. Las aplicaciones terapéuticas surgen cuando el ARN se pliega en conformaciones complejas y se une a proteínas, ácidos nucleicos y moléculas pequeñas para formar centros catalíticos. [ 95 ] Se cree que las vacunas basadas en ARN son más fáciles de producir que las vacunas tradicionales derivadas de patógenos muertos o alterados, ya que puede llevar meses o años cultivar y estudiar un patógeno y determinar qué partes moleculares extraer, inactivar y usar en una vacuna. Las moléculas pequeñas con propiedades terapéuticas convencionales pueden dirigirse a las estructuras de ARN y ADN, tratando así nuevas enfermedades. Sin embargo, la investigación sobre moléculas pequeñas dirigidas al ARN y los fármacos aprobados para enfermedades humanas es escasa. Ribavirina, branaplam y ataluren son medicamentos actualmente disponibles que estabilizan las estructuras de ARN de doble cadena y controlan el empalme en una variedad de trastornos. [ 96 ] [ 97 ]

Los ARNm codificantes de proteínas han surgido como nuevos candidatos terapéuticos, siendo el reemplazo de ARN particularmente beneficioso para la expresión proteica breve pero torrencial. [ 98 ] Los ARNm transcritos in vitro (IVT-ARNm) se han utilizado para administrar proteínas para la regeneración ósea, pluripotencia y función cardíaca en modelos animales. [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] [ 102 ] [ 103 ] Los siARN, moléculas cortas de ARN, desempeñan un papel crucial en la defensa innata contra los virus y la estructura de la cromatina. Se pueden introducir artificialmente para silenciar genes específicos, lo que los hace valiosos para estudios de función génica, validación de objetivos terapéuticos y desarrollo de fármacos. [ 98 ]

Las vacunas de ARNm han surgido como una nueva e importante clase de vacunas, que utilizan ARNm para fabricar proteínas que provocan una respuesta inmunitaria. Su primera aplicación exitosa a gran escala se dio en forma de vacunas contra la COVID-19 durante la pandemia de COVID-19 .

Véase también

Referencias

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  • Colección de enlaces del sitio web RNA World (estructuras, secuencias, herramientas, revistas)
  • Base de datos de ácidos nucleicos: imágenes de ADN, ARN y complejos.
  • Seminario de Anna Marie Pyle: Estructura, función y reconocimiento del ARN. Archivado el 21 de junio de 2018 en Wayback Machine.