proteína de unión E3

La proteína de unión a E3, también conocida como componente X de la proteína de la piruvato deshidrogenasa mitocondrial, es una proteína que en humanos está codificada por el gen PDHX . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} La proteína de unión a E3 es un componente del complejo de la piruvato deshidrogenasa que se encuentra solo en eucariotas . Los defectos en este gen son causa de deficiencia de piruvato deshidrogenasa, lo que resulta en disfunción neurológica y acidosis láctica en la infancia y la primera infancia. Esta proteína también es un antígeno menor para los anticuerpos antimitochondriales. Estos autoanticuerpos están presentes en casi el 95% de los pacientes con colangitis biliar primaria , una enfermedad autoinmune del hígado. En la colangitis biliar primaria, los linfocitos T activados atacan y destruyen las células epiteliales en el conducto biliar donde esta proteína se distribuye anormalmente y se sobreexpresa. La colangitis biliar primaria finalmente conduce a insuficiencia hepática. ^{[ 5 ]}

El ARNm codificado por el gen humano PDHX tiene una longitud aproximada de 2,5 kb y se expresa principalmente en los tejidos musculares esquelético y cardíaco humanos. En humanos, el gen se ha localizado en el cromosoma 11, específicamente en la región 11p1.3. ^{[ 9 ]}

La proteína codificada por el gen humano PDHX, también conocida como proteína de unión a E3 (E3BP), forma parte del complejo piruvato deshidrogenasa , un complejo esencial para la respiración celular que cataliza la deshidratación del piruvato a acetil-CoA . ^{[ 10 ]} El complejo completo tiene un tamaño de 9,5 MDa y se ha descrito como 60-mérico, lo que significa que hay más de 60 componentes que se ensamblan para formar el complejo completo. Estas subunidades se conservan en muchas especies, ya que la función de este complejo es esencial para la generación de ATP en todos los eucariotas . La proteína de unión a E3 interactúa directamente con el núcleo de la dihidrolipoamida transacetilasa (E2), anclándolo al complejo. La E3BP se une al dominio I de la E2 mediante su dominio I' C-terminal. Se creía que la composición de E2.E3BP era de 60 E2 más aproximadamente 12 E3BP; sin embargo, estudios de sedimentación en equilibrio y dispersión de rayos X de ángulo pequeño demostraron que el complejo de unión E3BP/E2 tiene una masa menor que la subunidad E2 sola. Además, estos estudios mostraron que E3 se une a E2.E3BP fuera del dodecaedro central del complejo PDH, y que esta interacción crea una menor afinidad de unión para la subunidad E1. En conjunto, estos datos respaldan un modelo de sustitución, en el que las subunidades E3BP más pequeñas reemplazan a las subunidades E2 en lugar de agregarse al complejo completo de 60 monómeros. El modelo específico ilustra la sustitución de 12 dominios I de E2 por 12 dominios I' de E3BP, formando así 6 aristas de dímero que se ubican simétricamente en la estructura del dodecaedro. ^{[ 11 ]}

E3BP se une de manera similar a E3, teniendo regiones de enlace que conectan un dominio de unión a E3 y un dominio lipoílo. ^{[ 11 ]} La cristalografía del complejo ha demostrado que E3BD también se une a E3, aunque no ocurren cambios conformacionales significativos. En esta unión, dos subunidades de E3 se unen para formar el sitio de unión. ^{[ 12 ]} Esto también ha demostrado que E3BP tiene residuos que entran en contacto con el componente E3 a través de su eje de simetría doble; esto significa que hay un sitio de unión para esta reacción en el homodímero de E3. Cambiar los residuos centrales en la interfaz E3BD/E3 afecta la unión mucho más drásticamente que cambiar los residuos periféricos. Estos datos corroboran la teoría de la existencia de un “punto caliente”. ^{[ 13 ]} Específicamente, hay tres residuos hidrofóbicos dentro del dominio de unión de E3BP - Pro133, Pro154 e Ile157 - que interactúan con la superficie de ambas cadenas polipeptídicas de E3. Esta interacción se estabiliza significativamente mediante numerosos enlaces iónicos y de hidrógeno que se forman entre los residuos de tres cadenas polipeptídicas interactuantes adyacentes al parche hidrofóbico central. Esta especificidad se debe probablemente a la falta de flexibilidad conformacional del fragmento de unión de E3BP y a la coincidencia de aminoácidos complementarios con la interfaz E3. ^{[ 12 ]}

El complejo piruvato deshidrogenasa ( PDH ) se localiza en la matriz mitocondrial y cataliza la conversión de piruvato en acetil coenzima A. De esta forma, el complejo PDH vincula la glucólisis con el ciclo del ácido cítrico . El complejo PDH contiene tres subunidades catalíticas, E1, E2 y E3; dos subunidades reguladoras, la cinasa E1 y la fosfatasa E1; y una subunidad no catalítica, la proteína de unión a E3 (E3BP). Este gen codifica la subunidad de la proteína de unión a E3, también conocida como componente X del complejo piruvato deshidrogenasa. Esta proteína une los dímeros de E3 al núcleo E2 del complejo PDH. ^{[ 5 ]}

Se sabe que las mutaciones en el gen PDHX causan una forma de deficiencia de piruvato deshidrogenasa . Esta deficiencia se caracteriza por la acumulación de ácido láctico en el organismo y diversos problemas neurológicos. Los signos y síntomas suelen aparecer poco después del nacimiento y varían considerablemente entre las personas afectadas. El síntoma más común es una acumulación de ácido láctico potencialmente mortal (acidosis láctica), que puede causar náuseas, vómitos, problemas respiratorios graves y arritmias cardíacas. Las personas con deficiencia de piruvato deshidrogenasa también suelen presentar problemas neurológicos. La mayoría tiene retraso en el desarrollo de las capacidades mentales y las habilidades motoras, como sentarse y caminar. Otros problemas neurológicos pueden incluir discapacidad intelectual, convulsiones, hipotonía (tono muscular débil), mala coordinación y dificultad para caminar. Algunos individuos afectados presentan estructuras cerebrales anormales, como el subdesarrollo del tejido que conecta las mitades izquierda y derecha del cerebro (cuerpo calloso), la atrofia de la parte externa del cerebro conocida como corteza cerebral o zonas de tejido dañado (lesiones) en algunas partes del cerebro. Debido a las graves consecuencias para la salud, muchos individuos con deficiencia de piruvato deshidrogenasa no sobreviven más allá de la infancia, aunque algunos pueden llegar a la adolescencia o la edad adulta. ^{[ 5 ]}

Si bien esta deficiencia produce principalmente mutaciones en la subunidad alfa E1 del complejo PDH, se han identificado algunas mutaciones en el gen PDX1. ^{[ 14 ]} Investigaciones específicas de este gen han identificado mutaciones 78del85 y 965del59 en estado homocigoto, mientras que algunas mutaciones no pudieron identificarse debido a que no se expresaba ARNm de PDHX en los individuos. ^{[ 9 ] [ 15 ]} En otros casos, se ha informado que un exón completo, el exón 10, fue eliminado debido a una mutación de deleción grande; se ha teorizado que el mecanismo para esto es un apareamiento incorrecto, porque hay una repetición directa exacta, CCACTG, dentro del gen. ^{[ 16 ]} Se han informado otras grandes deleciones (más de 3900 pb). ^{[ 17 ]} E3BP, en coordinación con la subunidad E2, también ha demostrado ser un antígeno secundario para anticuerpos antimitochondriales y respuestas inmunes. Los autoanticuerpos contra esta proteína están presentes en la gran mayoría de los pacientes con cirrosis biliar primaria, una enfermedad hepática colestásica crónica y progresiva que suele afectar a mujeres de mediana edad y que finalmente conduce a la insuficiencia hepática. ^{[ 5 ] [ 18 ]}

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Glucólisis y gluconeogénesis (edición)

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

• PDHX+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .