deficiencia de piruvato deshidrogenasa

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa (también conocida como deficiencia del complejo piruvato deshidrogenasa o PDCD o deficiencia de PDH ) es un trastorno neurodegenerativo raro asociado con un metabolismo mitocondrial anormal. La PDCD es una enfermedad genética resultante de mutaciones en uno de los componentes del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC). ^{[ 1 ]} El PDC es un complejo multienzimático que desempeña un papel vital como paso regulador clave en las vías centrales del metabolismo energético en las mitocondrias. ^{[ 2 ]} El trastorno muestra características heterogéneas tanto en la presentación clínica como en la anomalía bioquímica. ^{[ 3 ]}

La PDCD generalmente se presenta en dos formas. La forma metabólica se manifiesta como acidosis láctica . La forma neurológica de la PDCD contribuye a la hipotonía, la dificultad para alimentarse, el letargo y las anomalías estructurales en el cerebro. ^{[ 4 ]} Los pacientes pueden desarrollar convulsiones y/o espasmos neuropatológicos. Estas manifestaciones de la enfermedad suelen progresar a retraso del desarrollo , microcefalia , ceguera y espasticidad. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

Las mujeres con actividad residual de piruvato deshidrogenasa no tendrán acidosis láctica sistémica incontrolable y pocos, o ningún, síntoma neurológico. Por el contrario, las mujeres con poca o ninguna actividad enzimática tendrán importantes anomalías estructurales cerebrales y atrofia . Los hombres con mutaciones que anulan, o casi anulan, la actividad enzimática presumiblemente mueren en el útero porque las células cerebrales no pueden generar suficiente ATP para ser funcionalmente viables. Se espera que la mayoría de los casos sean de gravedad leve y tengan una presentación clínica que incluya acidosis láctica. ^{[ 8 ]} Los bebés varones que llegan a término muestran síntomas más graves que las niñas y presentan una alta mortalidad durante los primeros años de vida ^{[ 9 ] [ 7 ]}

El inicio prenatal puede presentarse con signos inespecíficos como puntuaciones bajas de Apgar y pequeño para la edad gestacional. Estos casos muestran hidrocefalia y adelgazamiento del tejido cerebral. ^{[ 7 ]} También se pueden considerar alteraciones metabólicas con alimentación deficiente y letargo desproporcionado a una enfermedad viral leve, y especialmente después de que se haya descartado una infección bacteriana. ^{[ 5 ]} La actividad de PDH puede aumentar con el ejercicio, el fenilbutirato y el dicloroacetato.

La presentación clínica de la deficiencia congénita de PDH se caracteriza típicamente por manifestaciones neurológicas heterogéneas que suelen aparecer durante el primer año de vida. Además, los pacientes suelen presentar hiperventilación grave debido a una acidosis metabólica profunda, principalmente relacionada con acidosis láctica. La acidosis metabólica en estos pacientes suele ser refractaria a la corrección con bicarbonato. ^{[ 10 ]}

La siguiente tabla enumera los síntomas comunes de la deficiencia de piruvato deshidrogenasa. ^{[ 3 ]}

La respiración aeróbica es el proceso de convertir la energía de la glucosa en ATP, la principal fuente de energía que utilizan las células para impulsar los procesos bioquímicos y el crecimiento. La primera fase de la respiración es la glucólisis, una serie de diez reacciones bioquímicas en el citoplasma que convierten la glucosa en piruvato. El piruvato se transporta a las mitocondrias, donde la piruvato deshidrogenasa lo convierte en acetil-CoA, el sustrato inicial del ciclo de Krebs. Cuando la actividad de la piruvato deshidrogenasa se reduce o se elimina por mutación, los niveles de piruvato aumentan. El exceso de piruvato se convierte entonces en ácido láctico por acción de la lactato deshidrogenasa. El ácido láctico pasa al torrente sanguíneo, provocando acidificación en una afección conocida como acidosis láctica.

La forma más común de PDCD es causada por mutaciones en el gen E1 alfa ligado al cromosoma X , PDHA1, ^{[ 11 ]} y tiene una prevalencia aproximadamente igual en hombres y mujeres. Sin embargo, los hombres se ven más gravemente afectados que las mujeres heterocigotas. Esto puede explicarse por la inactivación del cromosoma X , ya que las mujeres portan un gen normal y uno mutante. Las células con un alelo normal activo pueden metabolizar el ácido láctico liberado por las células deficientes en PDH. Sin embargo, no pueden suministrar ATP a estas células y, por lo tanto, el fenotipo depende en gran medida de la naturaleza/gravedad de la mutación. ^{[ 5 ] [ 8 ]}

Con menor frecuencia, se producen mutaciones en las subunidades E2 ( dihidrolipoil transacetilasa ) o E3 ( dihidrolipoil deshidrogenasa ) del complejo enzimático PDC, genes DLAT y DLD respectivamente. En estos casos, la PDCD presenta herencia autosómica recesiva, afectando por igual a hombres y mujeres. ^{[ 12 ]}

En los casos en que la PDCD es resultado de una mutación en un gen distinto de PDHA1, se sabe con mayor frecuencia que se debe a mutaciones en los siguientes seis genes: PDHB, DLAT, PDHX, PDP1, DLD y LIAS. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Todos estos genes, como el gen PDHA1, son responsables de codificar una subunidad específica del complejo piruvato deshidrogenasa. El gen PDHB es responsable de codificar la subunidad beta E1 del complejo piruvato deshidrogenasa. El gen DLAT es responsable de codificar la subunidad E2, y el PDP1 es responsable de producir la subunidad catalítica de la fosfatasa PDH que cataliza la desfosforilación de PDH. Esta desfosforilación activa el complejo. El último gen que podría ser responsable de esta enfermedad es el gen PDHX, que codifica la proteína de unión E3 que es responsable de unir los dímeros E3 a la subunidad E2 del complejo. ^{[ 15 ]} El gen DLD es responsable de codificar la dihidrolipoamida deshidrogenasa , un componente flavoproteico conocido como E3, requerido por el complejo piruvato deshidrogenasa. ^{[ 14 ]} El gen LIAS es responsable de sintetizar el ácido lipoico , un cofactor requerido por el complejo piruvato deshidrogenasa. ^{[ 14 ]}

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa se puede diagnosticar mediante los siguientes métodos: ^{[ 16 ]}

• Análisis de sangre ( niveles de lactato y piruvato )
• Análisis de orina
• espectroscopia de resonancia magnética
• resonancia magnética

Tratamiento directo que estimula el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), proporciona combustibles alternativos y previene el empeoramiento agudo del síndrome. ^{[ 17 ]} Sin embargo, cierta corrección de la acidosis no revierte todos los síntomas. El daño al SNC es común y limita una recuperación completa. ^{[ 7 ]} Las dietas cetogénicas , con alto consumo de grasas y bajo consumo de carbohidratos, se han utilizado para controlar o minimizar la acidosis láctica y la evidencia anecdótica muestra un control exitoso de la enfermedad, ralentizando su progresión y mostrando a menudo una mejora rápida. ^{[ 18 ]} Hay fórmulas cetogénicas para bebés disponibles, como Nutricia KetoCal. ^{[ 19 ]} Con la dieta cetogénica, el ATP se sintetiza mediante el catabolismo de ácidos grasos en lugar de glucosa, lo que produce los cuerpos cetónicos, 3-beta-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. Los cuerpos cetónicos sirven como una fuente alternativa de energía para el cuerpo y el cerebro. ^{[ 18 ]} Los datos preliminares de pacientes con PDHD que siguen la dieta cetogénica indican que, en los casos más leves, se observa una reducción en la frecuencia de las convulsiones, las lecturas anormales del EEG, la ataxia y los patrones de sueño anormales, así como una extensión de los períodos de remisión. Los casos más graves responden menos a la dieta cetogénica, pero han mostrado una modesta mejoría en las habilidades motoras gruesas y finas, el desarrollo del habla y el lenguaje, y el desarrollo de las habilidades sociales. ^{[ 18 ]} La dieta cetogénica tiene varios inconvenientes a largo plazo, como pancreatitis, sialorrea y dificultad para vomitar. Los pacientes deben ser monitorizados regularmente para controlar los niveles de lactato en sangre, transaminasas y cetonas plasmáticas. ^{[ 18 ]}

Existe cierta evidencia de que el dicloroacetato reduce la fosforilación inhibitoria del complejo piruvato deshidrogenasa y, por lo tanto, activa cualquier complejo funcional residual. Se observa la resolución de la acidosis láctica en pacientes con mutaciones en la subunidad alfa de la enzima E1 que reducen la estabilidad enzimática. Sin embargo, el tratamiento con dicloroacetato no mejora el daño neurológico. ^{[ 5 ]} El citrato oral se usa frecuentemente para tratar la acidosis. ^{[ 20 ]}

Se están llevando a cabo ensayos clínicos para mejorar la comprensión científica y médica de la PDCD. Puede encontrar más información en ClinicalTrials.gov . ^{[ 21 ]}

Una gran mayoría de pacientes con PDCD (80-88%) tienen una mutación en su gen PDHA1. Se demostró que PDHA1 era un buen candidato para la terapia génica utilizando un virus adenoasociado (AAV2) para expresar la proteína in vitro hace casi 15 años; ^{[ 22 ]} sin embargo, la investigación se interrumpió. Desde entonces, la tecnología AAV, que se utiliza como método de administración para expresar PDHA1 en células deficientes, ha avanzado rápidamente. La generación actual de vectores AAV, AAV9, es segura y eficaz para cruzar la barrera hematoencefálica. Un vector AAV9 se utiliza actualmente en una terapia génica aprobada por la FDA para la atrofia muscular espinal (AME) en bebés y niños. ^{[ 23 ]} El Laboratorio Gray en UTSW inició un estudio de prueba de concepto con un modelo de ratón para determinar la eficacia de este enfoque para PDCD el 1 de noviembre de 2022, ^{[ 24 ]} la Fundación Hope for PDCD está recaudando fondos para apoyar esta investigación.

Estado actual de la investigación sobre PDHA1:

• La proteína PDHA1 puede expresarse en células que carecen de ella, lo que demuestra que la terapia génica podría ser un enfoque viable para esta enfermedad.
• La tecnología AAV se utiliza para administrar y expresar PDHA1. Las versiones más recientes de AAV pueden dirigirse eficazmente al sistema nervioso central (SNC) y a los músculos esqueléticos con dosis más bajas que los AAV de primera generación.
• Ya existen modelos de ratón con deficiencia de PDH para probar fácilmente este enfoque AAV9 in vivo.
• Los vectores AAV9 se han utilizado como terapia génica aprobada por la FDA para la atrofia muscular espinal (AME), un ejemplo de los muchos AAV que se están investigando actualmente para enfoques de terapia génica.

Investigación preclínica propuesta para obtener la aprobación de la FDA para un primer ensayo clínico en humanos:

• Se prueba la eficacia de AAV9 en un modelo de ratón deficiente en PDH y se muestra una mejoría en la enfermedad.
• Proporcione datos sobre eficacia y toxicidad a la FDA para obtener una revisión acelerada para un primer ensayo clínico en humanos.

La deficiencia de piruvato deshidrogenasa es extremadamente rara, con aproximadamente 500 casos reportados en la literatura médica. Debido a la rareza y el desconocimiento de la enfermedad, es probable que esté infradiagnosticada ^{[ 7 ]} (Shin et al., 2017).

• Ciclo del ácido cítrico
• Complejo de deshidrogenasa de alfa-cetoácidos de cadena ramificada
• Anticuerpo antimitocondrial
• Fundación Esperanza para la PDCD
• Citopatía por PDH