ELK1

La proteína Elk-1, perteneciente a la familia ETS Like-1, está codificada en humanos por el gen ELK1 . ^{[ 5 ]} Elk-1 funciona como un activador de la transcripción . Se clasifica como un factor de complejo ternario (TCF), una subclase de la familia ETS , que se caracteriza por un dominio proteico común que regula la unión del ADN a secuencias diana. Elk1 desempeña funciones importantes en diversos contextos, como la formación de la memoria a largo plazo , la drogadicción , la enfermedad de Alzheimer , el síndrome de Down , el cáncer de mama y la depresión .

Como se muestra en la Figura 1, la proteína Elk1 está compuesta por varios dominios. El dominio A, localizado en la región N-terminal, es necesario para la unión de Elk1 al ADN. Esta región también contiene una señal de localización nuclear (NLS) y una señal de exportación nuclear (NES), responsables de la importación y exportación nuclear, respectivamente. El dominio B permite que Elk1 se una a un dímero de su cofactor, el factor de respuesta al suero (SRF). El dominio R, adyacente al dominio B, participa en la supresión de la actividad transcripcional de Elk1. Este dominio contiene los residuos de lisina que probablemente sufren SUMOilación , un evento postraduccional que refuerza la función inhibidora del dominio R. El dominio D desempeña un papel clave en la unión a las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK) activas. El dominio C, ubicado en la región C-terminal de Elk1, incluye los aminoácidos que son fosforilados por las MAPK. En esta región, las serinas 383 y 389 son sitios clave que deben fosforilarse para que se produzca la transcripción mediada por Elk1. Finalmente, el dominio DEF es específico para la interacción de la quinasa regulada por señales extracelulares activada (Erk), un tipo de MAPK, con Elk1. ^{[ 6 ]}

Debido a su función como factor de transcripción , Elk1 se expresa en los núcleos de las células no neuronales. La proteína está presente tanto en el citoplasma como en el núcleo de las neuronas maduras. ^{[ 6 ]} En las neuronas posmitóticas, una variante de Elk1, sElk1, se expresa exclusivamente en el núcleo porque carece del sitio NES presente en la proteína completa. ^{[ 7 ]} Además, si bien Elk1 se expresa ampliamente, sus niveles varían entre los tejidos. El cerebro de la rata, por ejemplo, es extremadamente rico en Elk1, pero la proteína se expresa exclusivamente en las neuronas. ^{[ 8 ]}

Además de la proteína completa, el gen Elk1 puede generar dos versiones acortadas de Elk1: ∆Elk1 y sElk1. El empalme alternativo produce ∆Elk1. Esta variante carece de parte del dominio de unión al ADN que permite la interacción con SRF. ^{[ 9 ]} Por otro lado, sElk1 tiene una región intacta que se une a SRF, pero carece de los primeros 54 aminoácidos que contienen la NES. Presente solo en neuronas, sElk1 se crea mediante un sitio de inicio de traducción interno. ^{[ 10 ]} Tanto ∆Elk1 como sElk1, versiones truncadas de la proteína completa, son capaces de unirse al ADN e inducir diversas señales celulares. De hecho, sElk1 contrarresta a Elk1 en la diferenciación neuronal y la regulación de la señalización del factor de crecimiento nervioso / ERK . ^{[ 8 ]}

El objetivo descendente de Elk1 es el elemento de respuesta al suero (SRE) del protooncogén c-fos . ^{[ 11 ] [ 12 ]} Para producir c-fos , una proteína codificada por el gen Fos , Elk1 necesita ser fosforilado por MAPKs en su extremo C. ^{[ 13 ] [ 14 ]} Las MAPKs son los efectores finales de las vías de transducción de señales que comienzan en la membrana plasmática . ^{[ 15 ]} La fosforilación por MAPKs produce un cambio conformacional de Elk1. ^{[ 16 ]} Como se ve en la Figura 2, la quinasa Raf actúa río arriba de las MAPKs para activarlas fosforilando y, por lo tanto, activando, las MEKs, o las quinasas MAPK o ERK. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} Raf es activado por Ras, que está vinculado a receptores de factores de crecimiento con actividad tirosina quinasa a través de Grb2 y Sos. ^{[ 21 ]} Grb2 y Sos pueden estimular Ras solo después de la unión de factores de crecimiento a sus receptores correspondientes. Sin embargo, la activación de Raf no depende exclusivamente de Ras. La proteína quinasa C, que es activada por ésteres de forbol , puede cumplir la misma función que Ras. ^{[ 22 ]} La quinasa MEK (MEKK) también puede activar MEK, que luego activan MAPK, haciendo que Raf sea innecesario en ocasiones. ^{[ 23 ]} Por lo tanto, varias vías de transducción de señales se canalizan a través de MEK y MAPK y conducen a la activación de Elk1. Después de la estimulación de Elk1, se debe reclutar SRF, que permite que Elk1 se una al promotor c-fos . La unión de Elk1 a SRF se produce debido a la interacción proteína-proteína entre el dominio B de Elk1 y SRF y la interacción proteína-ADN a través del dominio A. ^{[ 6 ]}

Las proteínas mencionadas anteriormente son como recetas para una determinada señal de salida. Si falta alguno de estos ingredientes, como SRF, entonces se produce una señal de salida diferente. En este caso, la falta de SRF lleva a la activación de otro gen por parte de Elk1. ^{[ 16 ]} Por lo tanto, Elk1 puede interactuar de forma independiente con un sitio de unión ETS, como en el caso del protooncogén lck en la Figura 2. ^{[ 16 ]} Además, el espaciamiento y la orientación relativa del sitio de unión de Elk1 al SRE es bastante flexible, ^{[ 24 ]} lo que sugiere que los genes tempranos regulados por SRE distintos de c-fos podrían ser dianas de Elk1. egr-1 es un ejemplo de una diana de Elk1 que depende de la interacción con SRE. ^{[ 16 ]} En última instancia, la fosforilación de Elk1 puede dar lugar a la producción de muchas proteínas, dependiendo de los otros factores involucrados y sus interacciones específicas entre sí.

Al estudiar las vías de señalización, las mutaciones pueden resaltar aún más la importancia de cada componente utilizado para activar el objetivo posterior. Por ejemplo, la alteración del dominio C-terminal de Elk1 que MAPK fosforila desencadena la inhibición de la activación de c-fos . ^{[ 16 ]} De manera similar, la disfunción de SRF, que normalmente une Elk1 al SRE, lleva a que Fos no se transcriba. ^{[ 21 ]} Al mismo tiempo, sin Elk1, SRF no puede inducir la transcripción de c-fos después de la estimulación de MAPK. ^{[ 16 ]} Por estas razones, Elk1 representa un vínculo esencial entre las vías de transducción de señales y el inicio de la transcripción génica.

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P19419 (proteína Elk-1 que contiene el dominio ETS) en el PDBe-KB .