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Proteína c-Fos

La proteína c-Fos es un protooncogén y factor de transcripción que desempeña un papel importante en la función celular y en diversas enfermedades humanas, incluido el cáncer. En...

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La proteína c-Fos es un protooncogén y factor de transcripción que desempeña un papel importante en la función celular y en diversas enfermedades humanas, incluido el cáncer. En los seres humanos, está codificada por el gen FOS y frecuentemente forma tanto homodímeros como heterodímeros.

Cuando c-fos se heterodimeriza con el factor de transcripción c-jun (de la familia Jun), forman un complejo AP-1 (proteína activadora-1) que se une al ADN en sitios específicos para modular la expresión génica. [ 5 ]

c-Fos forma parte de una familia más grande de factores de transcripción Fos que incluye c-Fos, FosB , Fra-1 y Fra-2 . [ 6 ] Juega un papel importante en muchas funciones celulares y se ha descubierto que se sobreexpresa en una variedad de cánceres.

Historia

Se descubrió por primera vez en fibroblastos de rata como el gen transformador del FBJ MSV (virus del sarcoma osteogénico murino de Finkel-Biskis-Jinkins). [ 7 ]

Estructura y función

c-Fos es una proteína de 380 aminoácidos (62 kDa) con una región de cremallera de leucina básica para la dimerización y la unión al ADN, y un dominio de transactivación en el extremo C-terminal ; al igual que las proteínas Jun, puede formar homodímeros . [ 8 ] Estudios in vitro han demostrado que los heterodímeros Jun-Fos son más estables y tienen una actividad de unión al ADN más fuerte que los homodímeros Jun-Jun. [ 9 ]

C-Fos es el homólogo humano del oncogén retroviral v-fos. [ 10 ] En humanos, se ha mapeado en la región cromosómica 14q21→q31.

Una variedad de estímulos, incluyendo suero , factores de crecimiento , promotores tumorales, citocinas y radiación UV inducen su expresión. El ARNm y la proteína c-fos generalmente se encuentran entre los primeros en expresarse y por lo tanto se denominan genes de respuesta temprana inmediata . Se induce rápida y transitoriamente, dentro de los 15 minutos de estimulación. [ 11 ] Su actividad también está regulada por modificación postraduccional causada por fosforilación por diferentes quinasas, como MAPK , CDC2, PKA o PKC que influyen en la estabilidad de la proteína, la actividad de unión al ADN y el potencial transactivador de los factores de transcripción. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Puede causar represión génica así como activación génica, aunque se cree que diferentes dominios están involucrados en ambos procesos.

Está implicado en eventos celulares importantes, como la proliferación, diferenciación y supervivencia celular; genes asociados a la hipoxia ; y angiogénesis ; [ 15 ] lo que convierte su desregulación en un factor importante para el desarrollo del cáncer. También puede inducir una pérdida de la polaridad celular y la transición epitelio-mesenquimal , lo que conduce al crecimiento invasivo y metastásico en las células epiteliales mamarias. [ 16 ]

La importancia de c-fos en el contexto biológico se ha determinado eliminando su función endógena mediante el uso de ARNm antisentido, anticuerpos anti-c-fos, una ribozima que escinde el ARNm de c-fos o un mutante dominante negativo de c-fos. Los ratones transgénicos generados de esta manera son viables, lo que demuestra que existen vías de proliferación celular dependientes e independientes de c-fos, pero presentan diversos defectos del desarrollo específicos de los tejidos, como osteoporosis , gametogénesis retardada , linfopenia y anomalías del comportamiento.

Importancia clínica

El complejo AP-1 se ha relacionado con la transformación y progresión del cáncer . En el osteosarcoma y el carcinoma endometrial, la sobreexpresión de c-Fos se asoció con lesiones de alto grado y mal pronóstico. Asimismo, en una comparación entre lesiones precancerosas del cuello uterino y cáncer cervical invasivo, la expresión de c-Fos fue significativamente menor en las lesiones precancerosas. c-Fos también se ha identificado como un predictor independiente de menor supervivencia en el cáncer de mama . [ 24 ]

Se descubrió que la sobreexpresión de c-fos a partir del promotor MHC de clase I en ratones transgénicos conduce a la formación de osteosarcomas debido a una mayor proliferación de osteoblastos, mientras que la expresión ectópica de las otras proteínas Jun y Fos no induce tumores malignos. La activación del transgén c-Fos en ratones produce una sobreexpresión de ciclina D1, A y E en osteoblastos y condrocitos, tanto in vitro como in vivo , lo que podría contribuir al crecimiento descontrolado que conduce al tumor. Los osteosarcomas humanos analizados para la expresión de c-fos han dado resultados positivos en más de la mitad de los casos, y la expresión de c-fos se ha asociado con una mayor frecuencia de recaída y una mala respuesta a la quimioterapia.

Diversos estudios han planteado la idea de que c-Fos también podría tener actividad supresora de tumores, pudiendo promover y suprimir la tumorigénesis. Esto se ve respaldado por la observación de que, en los carcinomas ováricos, la pérdida de la expresión de c-Fos se correlaciona con la progresión de la enfermedad. Esta doble acción podría deberse a la composición proteica diferencial de las células tumorales y su entorno, por ejemplo, a los socios de dimerización, los coactivadores y la arquitectura del promotor. Es posible que la actividad supresora de tumores se deba a una función proapoptótica. El mecanismo exacto por el cual c-Fos contribuye a la apoptosis no se comprende completamente, pero las observaciones en células de carcinoma hepatocelular humano indican que c-Fos es un mediador de la muerte celular inducida por c-myc y podría inducir la apoptosis a través de la vía de la MAP quinasa p38. El ligando Fas (FASLG o FasL) y el ligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TNFSF10 o TRAIL) podrían reflejar un mecanismo apoptótico adicional inducido por c-Fos, como se ha observado en una línea celular de leucemia de células T humanas. Otro posible mecanismo de participación de c-Fos en la supresión tumoral podría ser la regulación directa de BRCA1, un factor bien establecido en el cáncer de mama y ovario hereditario.

Además, también se ha estudiado el papel de c-fos y otras proteínas de la familia Fos en el carcinoma de endometrio, el cáncer de cuello uterino, los mesoteliomas, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón, los melanomas, los carcinomas de tiroides, el cáncer de esófago, los carcinomas hepatocelulares, etc.

Se ha demostrado que la cocaína, la metanfetamina, [ 25 ] la morfina, [ 26 ] y otras drogas psicoactivas [ 27 ] [ 28 ] aumentan la producción de c-Fos en la vía mesocortical (corteza prefrontal) así como en la vía de recompensa mesolímbica (núcleo accumbens), y muestran variabilidad dependiendo de la sensibilización previa. [ 28 ] La represión de c-Fos por el complejo AP-1 de ΔFosB dentro de las neuronas espinosas medianas de tipo D1 del núcleo accumbens actúa como un interruptor molecular que permite la inducción crónica de ΔFosB, permitiendo así que se acumule más rápidamente. Por lo tanto, el promotor de c-Fos se utiliza en la investigación de la adicción a las drogas en general, así como con la recaída inducida por el contexto en la búsqueda de drogas y otros cambios de comportamiento asociados con el consumo crónico de drogas.

Se ha observado un aumento en la producción de c-Fos en las neuronas que contienen receptores de andrógenos en ratas después del apareamiento.

Aplicaciones

La expresión de c-fos es un marcador indirecto de la actividad neuronal porque c-fos se expresa frecuentemente cuando las neuronas generan potenciales de acción. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] La regulación positiva del ARNm de c-fos en una neurona se considera un marcador de actividad. [ 32 ]

El promotor c-fos también se ha utilizado en la investigación sobre el abuso de drogas. Los científicos utilizan este promotor para activar transgenes en ratas, lo que les permite manipular conjuntos neuronales específicos para evaluar su papel en los recuerdos y comportamientos relacionados con las drogas. [ 33 ] Se han creado ratones TetTag para reactivar o silenciar neuronas que expresan cFos con herramientas optogenéticas o con DREADDs . [ 34 ]

Cultivos neuronales mixtos derivados de embriones de rata se cultivaron en condiciones normales (izquierda) o se trataron con 55 mM de potasio durante 5 horas (derecha). Posteriormente, los cultivos se tiñeron con anticuerpos contra la proteína de filamento intermedio vimentina (verde), anticuerpos contra cFos (rojo) y con un colorante de unión al ADN (azul). El anticuerpo contra la vimentina revela las células no neuronales y el colorante de ADN muestra los núcleos de todas las células. El tratamiento con potasio despolariza las neuronas e induce una fuerte expresión de cFos en los cuerpos celulares neuronales, como se muestra en la imagen de la derecha. El cultivo celular, la obtención de imágenes y la generación de anticuerpos se realizaron en el laboratorio de EnCor Biotechnology .

Interacciones

Se ha demostrado que c-Fos interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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