Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

EPI-001

El EPI-001 es el primer inhibidor del dominio amino-terminal del receptor de andrógenos. El estereoisómero único del EPI-001, EPI-002, es un fármaco de primera clase al que el c...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El EPI-001 es el primer inhibidor del dominio amino-terminal del receptor de andrógenos. El estereoisómero único del EPI-001, EPI-002, es un fármaco de primera clase al que el consejo de la USAN le asignó una nueva clase madre "-aniten" y el nombre genérico "ralaniten". Esto distingue al nuevo mecanismo molecular del aniten de los antiandrógenos que se unen al dominio de unión al ligando del extremo C y tienen la clase madre "lutamida" (como flutamida, nilutamida, bicalutamida, enzalutamida, etc.). El EPI-001 y sus estereoisómeros y análogos fueron descubiertos por Marianne Sadar y Raymond Andersen, quienes cofundaron la compañía farmacéutica ESSA Pharma Inc (Vancouver, Canadá) para el desarrollo clínico de anitens para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC).

EPI-001 es un antagonista del receptor de andrógenos (AR) que actúa uniéndose covalentemente al dominio N-terminal (NTD) del AR y bloqueando las interacciones proteína-proteína requeridas para la actividad transcripcional del AR y sus variantes de empalme ( CI 50 para la inhibición de la transactivación del NTD del AR ≈ 6 μM). [1] [2] Esto es diferente de todos los antiandrógenos utilizados actualmente, que, por el contrario, se unen al dominio de unión al ligando C-terminal (LBD) del AR y bloquean competitivamente la unión y activación del receptor por los andrógenos . [1] Debido a su mecanismo de acción único , los compuestos de tipo EPI-001 pueden resultar eficaces en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado resistente a los antiandrógenos convencionales como la enzalutamida . [1]

El sucesor de EPI-001, el acetato de ralaniten (EPI-506), un profármaco de ralaniten (EPI-002), uno de los cuatro estereoisómeros de EPI-001, estaba bajo investigación clínica en un estudio de fase I. [3] EPI-506 fue el primer fármaco que se une directamente a una región intrínsecamente desordenada que se probó en humanos y marca un salto en el desarrollo de fármacos a partir de objetivos farmacológicos plegados.

Farmacología

Farmacodinamia

EPI-001 es una mezcla de cuatro estereoisómeros . EPI-001 se une a la región de función de activación-1 (AF-1) en el NTD del AR, a diferencia de otros antagonistas de AR, que se unen al LBD C-terminal. [4] Un AF-1 funcional es esencial para que el AR tenga actividad transcripcional. Si AF-1 se elimina o muta, el AR seguirá uniéndose a los andrógenos, pero no tendrá actividad transcripcional. [5] Es importante destacar que, si el AR carece de un LBD, el receptor será nuclear y constitutivamente activo. [5] Las variantes de empalme constitutivamente activas del AR que carecen del LBD C-terminal se correlacionan con CRPC y una supervivencia deficiente. [6] [7] [8] [ 9] [10] [11] EPI-001 es un inhibidor de la variante de empalme constitutivamente activa de los AR que carecen del LBD C-terminal. [2] Los antiandrógenos convencionales no inhiben las variantes constitutivamente activas de AR que tienen un LBD C-terminal truncado o eliminado.

En ausencia de andrógenos, todos los antiandrógenos conocidos provocan la translocación del AR desde el citoplasma al núcleo, [4] [12] [13] mientras que EPI-001 no hace que el AR se vuelva nuclear. [2] La unión de EPI-001 al NTD del AR bloquea las interacciones proteína-proteína que son esenciales para su actividad transcripcional. Específicamente, EPI-001 bloquea las interacciones del AR con la proteína de unión a CREB , RAP74 , y entre el NTD y el dominio C-terminal (denominada interacción N/C) necesaria para la formación del dímero antiparalelo del AR. [2] A diferencia de los antiandrógenos como la bicalutamida, [12] [14] EPI-001 no hace que el AR se una a los elementos de respuesta a los andrógenos en el ADN de los genes diana. [2]

También se ha descubierto que el EPI-001 en concentraciones extremadamente altas de 50 a 200 uM actúa como un modulador selectivo de PPARγ (SPPARM), con acciones tanto agonistas como antagonistas sobre el PPARγ . [15] A través de la activación de PPARγ, se ha descubierto que el EPI-001 inhibe la expresión y la actividad de AR en las células de cáncer de próstata, lo que indica al menos una acción independiente de AR por la cual el EPI-001 exhibe propiedades antiandrogénicas en la próstata. [15]

El EPI-001 inhibe la proliferación dependiente de AR de las células de cáncer de próstata humano, pero no tiene efectos significativos en las células que no requieren el AR para su crecimiento y supervivencia. [2] El EPI-001 tiene especificidad para el AR (aparte del PPARγ) y tiene una excelente actividad antitumoral in vivo con xenoinjertos de CRPC. [2]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Agarwal N, Di Lorenzo G, Sonpavde G, Bellmunt J (septiembre de 2014). "Nuevos agentes para el cáncer de próstata". Anales de Oncología . 25 (9): 1700–1709 . doi : 10.1093/annonc/mdu038 . PMID  24658665.
  2. ^ abcdefg Andersen RJ, Mawji NR, Wang J, Wang G, Haile S, Myung JK, et al. (junio de 2010). "Regresión del cáncer de próstata con recidiva de castración mediante un inhibidor de molécula pequeña del dominio amino-terminal del receptor de andrógenos". Cancer Cell . 17 (6): 535– 546. doi : 10.1016/j.ccr.2010.04.027 . PMID  20541699.
  3. ^ "Estudio de seguridad y antitumoral del EPI-506 oral para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración - Ver texto completo - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov . Consultado el 27 de febrero de 2016 .
  4. ^ ab Sadar MD (febrero de 2011). "Inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen al "talón de Aquiles" de la actividad del receptor de andrógenos". Cancer Research . 71 (4): 1208– 1213. doi :10.1158/0008-5472.CAN_10-3398. PMC 3132148 . PMID  21285252. 
  5. ^ ab Jenster G, van der Korput HA, van Vroonhoven C, van der Kwast TH, Trapman J, Brinkmann AO (octubre de 1991). "Dominios del receptor de andrógenos humano implicados en la unión de esteroides, la activación transcripcional y la localización subcelular". Endocrinología molecular . 5 (10): 1396– 1404. doi : 10.1210/mend-5-10-1396 . PMID  1775129.
  6. ^ Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, et al. (marzo de 2009). "Una nueva variante de empalme del receptor de andrógenos se regula positivamente durante la progresión del cáncer de próstata y promueve el crecimiento resistente a la depleción de andrógenos". Cancer Research . 69 (6): 2305– 2313. doi :10.1158/0008-5472.can-08-3795. PMC 2672822 . PMID  19244107. 
  7. ^ Hu R, Dunn TA, Wei S, Isharwal S, Veltri RW, Humphreys E, et al. (enero de 2009). "Las variantes del receptor de andrógenos independientes del ligando derivadas del empalme de exones crípticos significan cáncer de próstata refractario a hormonas". Cancer Research . 69 (1): 16– 22. doi :10.1158/0008-5472.can-08-2764. PMC 2614301 . PMID  19117982. 
  8. ^ Sun S, Sprenger CC, Vessella RL, Haugk K, Soriano K, Mostaghel EA, et al. (agosto de 2010). "La resistencia a la castración en el cáncer de próstata humano es conferida por una variante de empalme del receptor de andrógenos que ocurre con frecuencia". The Journal of Clinical Investigation . 120 (8): 2715– 2730. doi :10.1172/jci41824. PMC 2912187 . PMID  20644256. 
  9. ^ Haile S, Sadar MD (diciembre de 2011). "Receptor de andrógenos y sus variantes de empalme en el cáncer de próstata". Ciencias de la vida celular y molecular . 68 (24): 3971– 3981. doi :10.1007/s00018-011-0766-7. PMC 3729216 . PMID  21748469. 
  10. ^ Hörnberg E, Ylitalo EB, Crnalic S, Antti H, Stattin P, Widmark A, et al. (abril de 2011). "La expresión de variantes de empalme del receptor de andrógenos en metástasis óseas de cáncer de próstata se asocia con resistencia a la castración y supervivencia corta". PLOS ONE . ​​6 (4): e19059. Bibcode :2011PLoSO...619059H. doi : 10.1371/journal.pone.0019059 . PMC 3084247 . PMID  21552559. 
  11. ^ Zhang X, Morrissey C, Sun S, Ketchandji M, Nelson PS, True LD, et al. (2011). "Las variantes del receptor de andrógenos se producen con frecuencia en las metástasis del cáncer de próstata resistente a la castración". PLOS ONE . ​​6 (11): e27970. Bibcode :2011PLoSO...627970Z. doi : 10.1371/journal.pone.0027970 . PMC 3219707 . PMID  22114732. 
  12. ^ ab Clegg NJ, Wongvipat J, Joseph JD, Tran C, Ouk S, Dilhas A, et al. (marzo de 2012). "ARN-509: un nuevo antiandrógeno para el tratamiento del cáncer de próstata". Cancer Research . 72 (6): 1494– 1503. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-3948. PMC 3306502 . PMID  22266222. 
  13. ^ Sadar MD (junio de 2012). "Avances en inhibidores de moléculas pequeñas del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado". Revista Mundial de Urología . 30 (3): 311– 318. doi :10.1007/s00345-011-0745-5. PMID  21833557. S2CID  11956563.
  14. ^ Masiello D, Cheng S, Bubley GJ, Lu ML, Balk SP (julio de 2002). "La bicalutamida funciona como antagonista del receptor de andrógenos mediante el ensamblaje de un receptor transcripcionalmente inactivo". The Journal of Biological Chemistry . 277 (29): 26321– 26326. doi : 10.1074/jbc.M203310200 . PMID  12015321.
  15. ^ ab Brand LJ, Olson ME, Ravindranathan P, Guo H, Kempema AM, Andrews TE, et al. (febrero de 2015). "EPI-001 es un modulador selectivo del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas con efectos inhibidores sobre la expresión y la actividad del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata". Oncotarget . 6 (6): 3811– 3824. doi :10.18632/oncotarget.2924. PMC 4414155 . PMID  25669987. 
Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=EPI-001&oldid=1161552017"