ERBB3

La tirosina quinasa receptora erbB-3 , también conocida como HER3 ( receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico humano ), es una proteína unida a la membrana que en los humanos está codificada por el gen ERBB3 .

ErbB3 es un miembro de la familia de receptores tirosina quinasas del factor de crecimiento epidérmico (EGFR/ERBB) . Se sabe que ErbB3, cuya actividad quinasa está alterada, forma heterodímeros activos con otros miembros de la familia ErbB, en particular con ErbB2 , cuya capacidad de unión al ligando está alterada .

El gen humano ERBB3 se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13). Está codificado por 23.651 pares de bases y se traduce en 1342 aminoácidos. ^{[ 5 ]}

Durante el desarrollo humano, ERBB3 se expresa en la piel, los huesos, los músculos, el sistema nervioso, el corazón, los pulmones y el epitelio intestinal. ^{[ 6 ]} ERBB3 se expresa en el tracto gastrointestinal, el sistema reproductivo, la piel, el sistema nervioso, el tracto urinario y el sistema endocrino del adulto humano normal. ^{[ 7 ]}

ErbB3, al igual que los demás miembros de la familia de receptores tirosina quinasa ErbB, consta de un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular. El dominio extracelular contiene cuatro subdominios (I-IV). Los subdominios I y III son ricos en leucina y participan principalmente en la unión del ligando. Los subdominios II y IV son ricos en cisteína y probablemente contribuyen a la conformación y estabilidad de la proteína mediante la formación de enlaces disulfuro. El subdominio II también contiene el bucle de dimerización necesario para la formación del dímero. ^{[ 8 ]} El dominio citoplasmático contiene un segmento yuxtamembrana, un dominio quinasa y un dominio C-terminal. ^{[ 9 ]}

El receptor sin ligando adopta una conformación que inhibe la dimerización. La unión de la neuregulina a los subdominios de unión al ligando (I y III) induce un cambio conformacional en ErbB3 que provoca la protrusión del bucle de dimerización en el subdominio II, activando la proteína para la dimerización. ^{[ 9 ]}

Se ha demostrado que ErbB3 se une a los ligandos heregulina ^{[ 10 ]} y NRG-2 ^{[ 11 ]} . La unión del ligando provoca un cambio conformacional que permite la dimerización, la fosforilación y la activación de la transducción de señales. ErbB3 puede heterodimerizarse con cualquiera de los otros tres miembros de la familia ErbB. El homodímero teórico de ErbB3 sería no funcional porque la proteína con actividad quinasa reducida requiere la transfosforilación por parte de su ligando para ser activa ^{[ 9 ] .}

A diferencia de los demás miembros de la familia de receptores tirosina quinasa ErbB, que se activan mediante autofosforilación tras la unión del ligando, se descubrió que ErbB3 tenía una actividad quinasa reducida, con solo 1/1000 de la actividad de autofosforilación del EGFR y sin capacidad para fosforilar otras proteínas. ^{[ 12 ]} Por lo tanto, ErbB3 debe actuar como un activador alostérico .

Aunque no se ha encontrado evidencia de que la sobreexpresión, activación constitutiva o mutación de ErbB3 por sí sola sea oncogénica, ^{[ 18 ]} la proteína como socio de heterodimerización, sobre todo con ErbB2, está implicada en el crecimiento, la proliferación, la resistencia a la quimioterapia y la promoción de la invasión y la metástasis. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

ErbB3 está asociado con la resistencia terapéutica dirigida en numerosos tipos de cáncer, incluida la resistencia a:

• Inhibidores de HER2 en cánceres de mama HER2+ ^{[ 21 ]}
• terapia antiestrogénica en cánceres de mama ER ^{+ [ 22 ] [ 23 ]}
• Inhibidores del EGFR en cánceres de pulmón, cabeza y cuello ^{[ 24 ] [ 25 ]}
• hormonas en cánceres de próstata ^{[ 26 ]}
• Inhibidores de IGF1R en hepatomas ^{[ 27 ]}
• Inhibidores de BRAF en el melanoma ^{[ 28 ]}

La sobreexpresión de ErbB2 puede promover la formación de heterodímeros activos con ErbB3 y otros miembros de la familia ErbB sin necesidad de unión de ligando, lo que resulta en una actividad de señalización débil pero constitutiva. ^{[ 14 ]}

ERBB3 se expresa en el mesénquima del cojín endocárdico, que posteriormente se desarrollará en las válvulas del corazón. Los embriones de ratón deficientes en ErbB3 presentan válvulas auriculoventriculares gravemente subdesarrolladas, lo que provoca la muerte en el día embrionario 13,5. Si bien esta función de ErbB3 depende de la neuregulina, no parece requerir ErbB2, que no se expresa en el tejido. ^{[ 29 ]}

ErbB3 también parece ser necesario para la diferenciación de la cresta neural y el desarrollo del sistema nervioso simpático ^{[ 30 ]} y derivados de la cresta neural como las células de Schwann . ^{[ 31 ]}

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