ErbB

La familia de proteínas ErbB contiene cuatro receptores tirosina quinasas , estructuralmente relacionados con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), su primer miembro descubierto. En humanos, la familia incluye Her1 (EGFR, ErbB1 ), Her2 ( ErbB2 ), Her3 ( ErbB3 ) y Her4 ( ErbB4 ). El símbolo genético ErbB deriva del nombre de un oncogén viral homólogo a estos receptores: el oncogén viral de la leucemia eritroblástica. La señalización insuficiente de ErbB en humanos se asocia con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas , como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer , ^{[ 1 ]} mientras que la señalización excesiva de ErbB se asocia con el desarrollo de una amplia variedad de tumores sólidos . ^{[ 2 ]}

La señalización de la familia de proteínas ErbB es importante para el desarrollo. Por ejemplo, los ratones knockout ErbB-2 y ErbB-4 mueren a mitad de la gestación debido a una función cardíaca deficiente asociada con una falta de trabeculación ventricular miocárdica y muestran un desarrollo anormal del sistema nervioso periférico. ^{[ 3 ]} En los ratones mutantes del receptor ErbB-3, tienen defectos menos graves en el corazón y, por lo tanto, pueden sobrevivir más tiempo durante la embriogénesis. ^{[ 3 ]} La falta de maduración de las células de Schwann conduce a la degeneración de las neuronas motoras y sensoriales. ^{[ 3 ]} La señalización excesiva de ErbB está asociada con el desarrollo de una amplia variedad de tipos de tumores sólidos . ErbB-1 y ErbB-2 se encuentran en muchos cánceres humanos , y su señalización excesiva puede ser un factor crítico en el desarrollo y la malignidad de estos tumores . ^{[ 2 ]}

La familia de proteínas ErbB consta de 4 miembros.

• ErbB-1, también llamado receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
• ErbB-2, también llamado HER2 en humanos y neu en roedores.
• ErbB-3, también llamado HER3
• ErbB-4, también llamado HER4

Las proteínas v-ErbB son homólogas al EGFR, pero carecen de secuencias dentro del ectodominio de unión al ligando.

Los cuatro miembros de la familia de receptores ErbB son casi iguales en la estructura, con una sola cadena de glicoproteínas modulares. ^{[ 4 ]} Esta estructura está compuesta por una región extracelular o ectodominio o región de unión al ligando que contiene aproximadamente 620 aminoácidos , una única región transmembrana que contiene aproximadamente 23 residuos y un dominio citoplasmático intracelular de tirosina quinasa que contiene hasta aproximadamente 540 residuos. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} La región extracelular de cada miembro de la familia está compuesta por 4 subdominios, L1, CR1, L2 y CR2, donde "L" significa un dominio de repetición rico en leucina y "CR" una región rica en cisteína , y estos dominios CR contienen módulos disulfuro en su estructura como 8 módulos disulfuro en el dominio CR1, mientras que 7 módulos en el dominio CR2. ^{[ 4 ]} Estos subdominios se muestran en azul (L1), verde (CR1), amarillo (L2) y rojo (CR2) en la figura siguiente. Estos subdominios también se denominan dominios I-IV, respectivamente. ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 8 ]} La región intracelular/citoplasmática del receptor ErbB consta principalmente de tres subdominios: un dominio yuxtamembrana con aproximadamente 40 residuos, un dominio quinasa que contiene aproximadamente 260 residuos y un dominio C-terminal de 220-350 residuos de aminoácidos que se activan mediante la fosforilación de sus residuos de tirosina que median las interacciones de otras proteínas ErbB y moléculas de señalización posteriores. ^{[ 4 ] [ 9 ]}

La figura siguiente muestra la estructura tridimensional de las proteínas de la familia ErbB, utilizando los archivos pdb 1NQL (ErbB-1), 1S78 (ErbB-2), 1M6B (ErbB-3) y 2AHX (ErbB-4): ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

Los cuatro miembros de la familia de proteínas ErbB son capaces de formar homodímeros , heterodímeros y posiblemente oligómeros de orden superior tras la activación por un subconjunto de ligandos potenciales de factores de crecimiento . ^{[ 14 ]} Hay 11 factores de crecimiento que activan los receptores ErbB.

La capacidad ('+') o incapacidad ('-') de cada factor de crecimiento para activar cada uno de los receptores ErbB se muestra en la tabla siguiente: ^{[ 15 ]}

La dimerización ocurre después de que el ligando se une al dominio extracelular de los monómeros de ErbB y la interacción monómero-monómero establece activando el bucle de activación en un dominio quinasa, que activa el proceso posterior de transfosforilación de las tirosina quinasas específicas en el dominio quinasa de la parte intracelular de ErbB. ^{[ 16 ] [ 5 ] [ 17 ]} Es un proceso complejo debido a la especificidad de dominio y la naturaleza de los miembros de la familia ErbB. ^{[ 18 ]} Cabe destacar que ErbB1 y ErbB4 son los dos más estudiados e intactos dentro de la familia de proteínas ErbB, que forman tirosina quinasas intracelulares funcionales. ^{[ 16 ]} ErbB2 no tiene un ligando de unión conocido y la ausencia de un dominio quinasa activo en ErbB3 hace que este dúo sea preferible para formar heterodímeros y compartir los dominios activos del otro para activar la transfosforilación de las tirosina quinasas. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ]} Las moléculas de tirosina específicas, principalmente transfosforiladas o autofosforiladas, se encuentran en los sitios Y992, Y1045, Y1068, Y1148, Y1173 en la región de la cola del monómero ErbB. ^{[ 6 ]} Para la activación del dominio quinasa en el dímero ErbB, se requiere un dímero asimétrico del dominio quinasa de los dos monómeros con la interfaz asimétrica intacta (lóbulo NC) en el sitio de los monómeros adyacentes. ^{[ 6 ]} La activación del dominio tirosina quinasa conduce a la activación de toda la gama de vías de señalización posteriores como PLCγ, ERK 1/2, p38 MAPK , PI3-K/Akt y más en la célula. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Cuando no están unidas a un ligando, las regiones extracelulares de ErbB1, ErbB3 y ErbB4 se encuentran en una conformación anclada en la que un brazo de dimerización de 10 aminoácidos de longitud es incapaz de mediar interacciones monómero-monómero. Por el contrario, en ErbB-1 unido a ligando y ErbB-2 sin ligando, el brazo de dimerización se desata y se expone en la superficie del receptor, lo que hace posibles las interacciones monómero-monómero y la dimerización. ^{[ 21 ]} La consecuencia de la dimerización del ectodominio es el posicionamiento de dos dominios citoplasmáticos de tal manera que la transfosforilación de aminoácidos específicos de tirosina , serina y treonina puede ocurrir dentro del dominio citoplasmático de cada ErbB. Se han identificado al menos 10 tirosinas, 7 serinas y 2 treoninas específicas dentro del dominio citoplasmático de ErbB-1, que pueden fosforilarse y, en algunos casos, desfosforilarse (p. ej., Tyr 992) tras la dimerización del receptor. ^{[ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]} Aunque existen varios sitios potenciales de fosforilación, tras la dimerización solo uno, o mucho más raramente dos de estos sitios, se fosforilan simultáneamente. ^{[ 22 ]}

Los residuos de tirosina fosforilados actúan como sitios de unión para activadores de señales intracelulares como Ras. La vía Ras-Raf-MAPK es una ruta de señalización principal para la familia ErbB, al igual que la vía PI3-K/AKT , las cuales conducen a una mayor proliferación celular y a la inhibición de la apoptosis. ^{[ 25 ]}

Las mutaciones genéticas de Ras son infrecuentes en el cáncer de mama, pero Ras puede activarse patológicamente en este tipo de cáncer por la sobreexpresión de los receptores ErbB. ^{[ 26 ]} La activación de las tirosina quinasas del receptor genera una cascada de señalización donde las proteínas GTPasa Ras se activan a un estado unido a GTP. ^{[ 26 ]} La vía RAS puede acoplarse con la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos o con otros posibles efectores. ^{[ 26 ]}

La vía PI3K/Akt está desregulada en muchos tumores humanos debido a mutaciones que alteran las proteínas de la vía. ^{[ 27 ]} En relación con los tumores de mama, se han detectado mutaciones somáticas activadoras en Akt y en la subunidad p110α de la PI3K en el 3-5% y el 20-25% de los tumores de mama primarios, respectivamente. ^{[ 27 ]} Muchos tumores de mama también presentan niveles más bajos de PTEN, una fosfatasa lipídica que desfosforila el fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato, revirtiendo así la acción de la PI3K. ^{[ 27 ]}

Se ha descubierto que el EGFR se sobreexpresa en muchos cánceres, como los gliomas y el carcinoma de pulmón de células no pequeñas. ^{[ 28 ]} Se utilizan fármacos como panitumumab , cetuximab , gefitinib , erlotinib , afatinib y lapatinib ^{[ 29 ]} para inhibirlo. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano:murino inmunoglobulina G1 que se une al EGFR con alta afinidad y promueve la internalización del EGFR. ^{[ 28 ]} Recientemente se ha demostrado que la resistencia adquirida a cetuximab y gefitinib puede estar relacionada con la hiperactividad de ErbB-3. ^{[ 30 ]} Esto está relacionado con una sobreexpresión adquirida de c-MET , que fosforila ErbB-3, que a su vez activa la vía AKT . ^{[ 31 ]} Panitumumab es un anticuerpo monoclonal humano con alta afinidad por el EGFR que bloquea la unión del ligando para inducir la internalización del EGFR. ^{[ 28 ]} La eficacia de panitumumab se ha probado en una variedad de pacientes con cáncer avanzado, incluidos carcinomas renales y cáncer colorrectal metastásico en ensayos clínicos. ^{[ 28 ]}

La sobreexpresión de ErbB2 puede ocurrir en cáncer de mama, ovario, vejiga, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, así como en varios otros tipos de tumores. ^{[ 28 ]} Trastuzumab o Herceptin inhibe las cascadas de señalización posteriores al unirse selectivamente al dominio extracelular de los receptores ErbB-2 para inhibirlo. ^{[ 28 ]} Esto conduce a una disminución de la proliferación de células tumorales. ^{[ 28 ]} Trastuzumab se dirige a las células tumorales y causa apoptosis a través del sistema inmunitario al promover la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. ^{[ 28 ]} Dos tercios de las mujeres responden a trastuzumab. ^{[ 32 ]} Aunque herceptin funciona bien en la mayoría de los casos de cáncer de mama, aún no se ha dilucidado por qué algunos cánceres de mama HER2-positivos no responden bien. La investigación sugiere que una baja proporción de la prueba FISH en cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos tienen menos probabilidades de responder a este fármaco. ^{[ 33 ]} La expresión de ErbB también se ha relacionado con el desarrollo del carcinoma de células escamosas cutáneo (CCE), donde se ha encontrado la sobreexpresión de estos receptores en tumores de CCE. Según un estudio realizado por Cañueto et al. (2017), la sobreexpresión de ErbB en tumores se relacionó con la progresión de los ganglios linfáticos y la progresión del estadio metastásico en el CCE. ^{[ 34 ]}