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Receptor alfa relacionado con el estrógeno

El receptor alfa relacionado con el estrógeno ( ERRα ), también conocido como NR3B1 (receptor nuclear subfamilia 3, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que en humanos es...

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El receptor alfa relacionado con el estrógeno ( ERRα ), también conocido como NR3B1 (receptor nuclear subfamilia 3, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que en humanos está codificado por el gen ESRRA (Estrogen Related Receptor Alpha) . [ 5 ] [ 6 ] ERRα fue clonado originalmente por homología de secuencia de ADN con el receptor alfa de estrógeno (ERα, NR3A1 ), [ 6 ] pero experimentos posteriores de unión de ligando y transfección de genes reporteros demostraron que los estrógenos no regulaban ERRα. [ 7 ] Actualmente, ERRα se considera un receptor nuclear huérfano. [ 6 ] [ 7 ]

Distribución tisular

ERRα tiene una amplia distribución tisular, pero se expresa con mayor intensidad en tejidos que utilizan preferentemente ácidos grasos como fuentes de energía, como el riñón , el corazón , el tejido adiposo marrón , el cerebelo , el intestino y el músculo esquelético . [ 8 ] Recientemente, se ha detectado ERRα en tejidos normales de la corteza suprarrenal , donde su expresión posiblemente esté relacionada con el desarrollo suprarrenal, con un posible papel en la función suprarrenal fetal, en la producción de DHEAS durante la adrenarquia y también en la producción de esteroides en la vida adulta/post-adrenarquia. [ 9 ]

Función

La proteína codificada por este gen es un receptor nuclear estrechamente relacionado con el receptor de estrógeno . Los resultados de estudios tanto in vitro como in vivo sugieren que ERRα es necesario para la activación de genes mitocondriales, así como para el aumento de la biogénesis mitocondrial. [ 10 ] [ 11 ] Esta proteína actúa como un regulador de transcripción específico de sitio (consenso TNAAGGTCA) y también se ha demostrado que interactúa con el estrógeno y el factor de transcripción TFIIB mediante contacto directo proteína-proteína. Las actividades de unión y regulación de esta proteína se han demostrado en la regulación de una variedad de genes, incluidos la lactoferrina , la osteopontina , la acil coenzima A deshidrogenasa de cadena media ( MCAD ) y los genes del receptor de la hormona tiroidea . Se informó que ERRα puede activar reporteros que contienen elementos de respuesta del factor de esteroidogénesis 1 (SF-1) como resultado de ensayos de transfección transitoria, [ 12 ] y posteriormente se demostró un posible papel de ERRα en la esteroidogénesis en relación con SF-1 en células adrenocorticales . [ 13 ] Se ha propuesto la activación transcripcional de CYP17A1 y SULT2A1 en la glándula suprarrenal como el mecanismo de acción que posiblemente explique el incremento en los niveles séricos de DHEAS por ERRα. [ 13 ] Se ha sugerido que ERRα actúa como un activador transcripcional de CYP11B1 y CYP11B2 , lo que indica que este receptor nuclear puede ser necesario para la producción de cortisol y aldosterona en la glándula suprarrenal . [ 14 ]

Metabolismo

ERRα regula genes involucrados en la biogénesis mitocondrial , [ 15 ] gluconeogénesis , [ 16 ] fosforilación oxidativa , [ 17 ] y metabolismo de ácidos grasos , [ 18 ] y termogénesis del tejido adiposo marrón . [ 19 ] [ 20 ] Recientemente se identificó como un regulador importante del reloj circadiano de los mamíferos , y sus vías de salida tanto a nivel transcripcional como fisiológico regulan la expresión de factores de transcripción involucrados en la homeostasis metabólica . [ 21 ] Se ha demostrado que ERRα es necesario para el mantenimiento de los niveles diurnos de colesterol , glucosa , insulina , ácidos biliares y triglicéridos, así como los ritmos locomotores en ratones. [ 21 ] ERRα está relacionado con la función mitocondrial, pero estudios realizados con ratones knockout de ERRα sugirieron que este receptor, si bien es prescindible para la función celular basal, es definitivamente necesario para proporcionar los niveles de energía necesarios para responder a las agresiones fisiológicas y patológicas en diversos tejidos, [ 7 ] la falta de ese receptor nuclear conduce a un metabolismo y absorción de grasas alterados. [ 22 ]

Señalización de estrógeno

Se ha descubierto que el receptor de estrógeno alfa (ERα) y el receptor relacionado con el estrógeno alfa (ERRα) regulan muchos de los mismos genes. [ 23 ] [ 24 ] Además, ERRα parece modular la actividad de ERα en varios tejidos, incluyendo la mama, el útero y el hueso. [ 25 ]

Ligandos

Hasta la fecha no se han identificado ligandos endógenos de ERRα, por lo que ERRα se clasifica como un receptor huérfano . Además, tanto los estudios bioquímicos como estructurales indican que ERRα es constitutivamente activo en ausencia de ligando. [ 26 ] Sin embargo, ERRα interactúa con el coactivador metabólicamente inducible PGC1-α en su región AF2, que a veces se denomina "ligando proteico" de ERRα.

Los fitoestrógenos isoflavonoides genisteína y daidzeína son agonistas no selectivos de ERR, [ 27 ] mientras que XCT790 ha sido identificado como un agonista inverso potente y selectivo de ERRα. [ 28 ] SLU-PP-332 es un agonista potente de ERRα. [ 29 ]

Recientemente se ha descubierto que el colesterol se une al ERRα y lo activa, y podría ser el ligando endógeno del receptor . [ 30 ] Además, los efectos del colesterol, las estatinas y los bisfosfonatos sobre la osteoclastogénesis en el tejido óseo requieren ERRα; en consecuencia, la pérdida ósea inducida por colesterol o la osteoprotección por bisfosfonatos están ausentes en ratones knockout de ERRα . [ 30 ] Asimismo, la miopatía asociada a las estatinas y la supresión de la secreción de citocinas inducida por colesterol por los macrófagos se reducen por la ausencia o inhibición de ERRα. [ 30 ] Por lo tanto, la modulación de la señalización de ERRα es un mediador clave en las acciones de las estatinas (por cambios en los niveles de colesterol) y los bisfosfonatos. [ 30 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .