Aldosterona sintasa

La aldosterona sintasa , también llamada esteroide 18-hidroxilasa , corticosterona 18-monooxigenasa o P450C18 , es una enzima citocromo P450 esteroide hidroxilasa involucrada en la biosíntesis del mineralocorticoide aldosterona y otros esteroides. La enzima cataliza hidroxilaciones secuenciales del grupo metilo angular esteroideo en C18 después de la 11β-hidroxilación inicial (la enzima posee actividad esteroide 18-hidroxilasa y actividad esteroide 11β-hidroxilasa). Está codificada por el gen CYP11B2 en humanos.

La aldosterona sintasa es una proteína que se expresa únicamente en la zona glomerular ^{[ 5 ]} de la corteza suprarrenal y está regulada principalmente por el sistema renina-angiotensina ^{[ 6 ]} . Es la única enzima capaz de sintetizar aldosterona en humanos y desempeña un papel importante en el equilibrio electrolítico y la presión arterial ^{[ 7 ]} .

La aldosterona sintasa está codificada en el cromosoma 8q22 ^{[ 5 ]} por el gen CYP11B2 . ^{[ 5 ]} El gen contiene 9 exones y abarca aproximadamente 7000 pares de bases de ADN. ^{[ 5 ]} CYP11B2 está estrechamente relacionado con CYP11B1 . Los dos genes muestran una homología del 93% entre sí y ambos están codificados en el mismo cromosoma. ^{[ 8 ]} Las investigaciones han demostrado que los iones de calcio activan factores de transcripción en CYP11B2 a través de interacciones bien definidas en la región flanqueante 5' de CYP11B2 . ^{[ 5 ]}

La aldosterona sintasa es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. ^{[ 9 ]} Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos .

La aldosterona sintasa es la enzima que posee actividad esteroide 18-hidroxilasa y actividad esteroide 11 beta-hidroxilasa. La actividad 18-hidroxilasa consiste en catalizar hidroxilaciones secuenciales del grupo metilo angular esteroideo en C18.

Mientras que la esteroide 11β-hidroxilasa (codificada por el gen CYP11B1 ) solo cataliza la hidroxilación en la posición 11 beta (principalmente de la 11-desoxicorticosterona y el 11-desoxicortisol), la aldosterona sintasa (codificada por el gen CYP11B2 ) cataliza la síntesis de aldosterona a partir de desoxicorticosterona, un proceso que requiere sucesivamente hidroxilación en las posiciones 11 beta y 18 y oxidación en la posición 18. ^{[ 10 ]}

Se supone que la hormona adrenocorticotrópica desempeña un papel en la regulación de la aldosterona sintasa, probablemente estimulando la síntesis de 11-desoxicorticosterona, que es el sustrato inicial de la acción enzimática en la aldosterona sintasa. ^{[ 11 ]}

La aldosterona sintasa convierte la 11-desoxicorticosterona en corticosterona , en 18-hidroxicorticosterona y, finalmente, en aldosterona :

• 
  11-desoxicorticosterona
• 
  Corticosterona
• 
  18-hidroxicorticosterona
• 
  Aldosterona

En el metabolismo humano, la biosíntesis de aldosterona depende en gran medida del metabolismo del colesterol . El colesterol se metaboliza en lo que se conoce como la vía temprana de síntesis de aldosterona ^{[ 12 ]} y se hidroxila convirtiéndose en (20R,22R)-dihidroxicolesterol, que luego se metaboliza como precursor directo de la pregnenolona . La pregnenolona puede seguir una de dos vías que implican el metabolismo de la progesterona o la biosíntesis de testosterona y estradiol . La aldosterona se sintetiza siguiendo el metabolismo de la progesterona .

En el caso potencial de que la aldosterona sintasa no esté metabólicamente activa, el cuerpo acumula 11-desoxicorticosterona . Esto aumenta la retención de sal, lo que conduce a un aumento de la hipertensión . ^{[ 13 ]}

La aldosterona sintasa muestra diferente actividad catalítica durante el metabolismo de sus sustratos. ^{[ 7 ]} Aquí se presentan algunos de los sustratos, agrupados según la actividad catalítica de la enzima:

• fuerte: ^{[ 7 ] [ 14 ]}
  • 11-desoxicorticosterona a corticosterona ^{[ 15 ]} y aldosterona ; ^{[ 14 ]}
• medio: ^{[ 7 ] [ 14 ]}
  • 11-desoxicortisol a 18-hidroxicortisol ^{[ 16 ] [ 17 ]} y cortisol ; ^{[ 14 ]}
• débil: ^{[ 7 ] [ 14 ]}
  • progesterona a 11β-hidroxiprogesterona , ^{[ 14 ]}
  • testosterona a 18-hidroxitestosterona ^{[ 18 ]} y 11β-hidroxitestosterona , ^{[ 14 ]}
  • androstendiona (a 11β-hidroxiandrostendiona ^{[ 14 ]} y 18-hidroxiandrostendiona );
• muy débil: ^{[ 7 ]}
  • corticosterona ,
  • cortisol a 18-hidroxicortisol , ^{[ 19 ]}
  • 18-Hidroxi-11-desoxicorticosterona ,
  • 21-hidroxipregnenolona .

La falta de aldosterona sintasa metabólicamente activa conduce a la deficiencia de corticosterona metiloxidasa tipo I y II. La deficiencia se caracteriza clínicamente por pérdida de sal, retraso del crecimiento y disminución del desarrollo. ^{[ 20 ]} Las proteínas inactivas son causadas por la herencia autosómica recesiva de genes CYP11B2 defectuosos en los que las mutaciones genéticas destruyen la actividad enzimática de la aldosterona sintasa. ^{[ 20 ]} La actividad deficiente de la aldosterona sintasa resulta en una biosíntesis alterada de aldosterona , mientras que la corticosterona en la zona glomerular se produce en exceso tanto en la deficiencia de corticosterona metiloxidasa tipo I como en la tipo II. Ambas deficiencias de corticosterona metiloxidasa comparten este efecto; sin embargo, el tipo I causa una deficiencia general de 18-hidroxicorticosterona, mientras que el tipo II la sobreproduce. ^{[ 20 ]}

La inhibición de la aldosterona sintasa se está investigando actualmente como tratamiento médico para la hipertensión , la insuficiencia cardíaca y los trastornos renales . ^{[ 21 ]} La desactivación de la actividad enzimática reduce las concentraciones de aldosterona en plasma y tejidos, lo que disminuye los efectos dependientes e independientes del receptor de mineralocorticoides en los órganos diana cardiovasculares y renales. ^{[ 21 ]} Se ha demostrado que la inhibición disminuye las concentraciones plasmáticas y urinarias de aldosterona en un 70-80%, corrige rápidamente la hipopotasemia , reduce moderadamente la presión arterial y aumenta la actividad de la renina plasmática en pacientes que siguen una dieta baja en sodio. ^{[ 21 ]} La investigación médica en curso se centra en la síntesis de inhibidores de la aldosterona sintasa de segunda generación para crear un inhibidor idealmente selectivo, ya que el LCl699 , administrado por vía oral, ha demostrado no ser específico para la aldosterona sintasa. ^{[ 21 ]}

• LCI699 / Osilodrostat
• Baxdrostat
• Lorundrostat
• Dexfadrostat
• BI-690517 / Vicadrostat
• JX09 / PB6440

• enzima esteroidogénica
• Hipoaldosteronismo
• aldosteronismo remediable con glucocorticoides

• Aldosterona+sintasa en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Localización del genoma humano CPN2 y página con detalles del gen CPN2 en el navegador genómico de UCSC .
• Localización del genoma humano CYP11B2 y página con detalles del gen CYP11B2 en el navegador genómico de UCSC .