ETFA

El gen humano ETFA codifica la subunidad alfa de la flavoproteína de transferencia de electrones , también conocida como ETF-α. ^{[ 5 ]} Junto con la subunidad beta de la flavoproteína de transferencia de electrones, codificada por el gen ' ETFB' , forma la flavoproteína de transferencia de electrones heterodimérica (ETF). La proteína ETF nativa contiene una molécula de FAD y una molécula de AMP, respectivamente. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

Los primeros informes sobre la proteína ETF se basaron en ETF aislada del hígado porcino. ^{[ 8 ]} La ETF porcina y humana transfiere electrones de las flavoenzimas de la matriz mitocondrial a la flavoproteína de transferencia de electrones-ubiquinona oxidorreductasa ( ETF-QO ) codificada por el gen ETFDH . Posteriormente, ETF-QO transfiere los electrones a través de la ubiquinona al complejo III en la cadena respiratoria . ^{[ 9 ]} Las flavoenzimas que transfieren electrones a ETF están involucradas en la betaoxidación de ácidos grasos , el catabolismo de aminoácidos , el metabolismo de la colina y vías metabólicas especiales. Los defectos en cualquiera de las subunidades de ETF o en ETFDH causan deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa (OMIM # 231680), ^{[ 10 ]} anteriormente llamada acidemia glutárica tipo II . La MADD se caracteriza por la excreción de una serie de sustratos de las flavoenzimas precursoras, por ejemplo, los ácidos glutárico, láctico, etilmalónico, butírico, isobutírico, 2-metilbutírico e isovalérico. ^{[ 5 ]}

La ETF es una proteína evolutivamente antigua con ortólogos presentes en todos los reinos de la vida. ^{[ 11 ]} Las ETF se agrupan en tres subgrupos: I, II y III. El grupo mejor estudiado es el de las ETF del grupo I, que en las células eucariotas se localizan en la matriz mitocondrial . Las ETF del grupo I transfieren electrones entre flavoenzimas. Las ETF del grupo II también pueden recibir electrones de la ferredoxina o del NADH. ^{[ 11 ]}

El gen humano ETFA que codifica la subunidad alfa de ETF (ETF-α) se localiza en el cromosoma 15 (15q24.2-q24.3). Está compuesto por 12 exones. Se sabe poco sobre su promotor y regulación transcripcional. Los análisis de expresión global muestran que se expresa en niveles sustanciales en la mayoría de los tejidos ( PROTEOMICXS DB ). ETF-α se traduce como una proteína precursora con una secuencia de direccionamiento mitocondrial N-terminal. ^{[ 12 ]} Se importa postraduccionalmente al espacio de la matriz mitocondrial, donde se corta la secuencia de direccionamiento.

Se ha informado de la acetilación y succinilación de residuos de lisina y la fosforilación de residuos de serina y treonina en ETF-α en análisis de espectrometría de masas de modificaciones postraduccionales P13804 . El factor regulador de la flavoproteína de transferencia de electrones 1 (ETFRF1) se ha identificado como una proteína que se une específicamente a ETF y se ha indicado que esta interacción inactiva a ETF al desplazar el FAD. ^{[ 13 ]}

Como se demostró por primera vez para la ETF porcina, una cadena de ETF-α se ensambla con una cadena de ETF-β y una molécula de FAD y AMP para formar la enzima nativa dimérica. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 6 ]} La estructura cristalina de la ETF humana se informó en 1996. ^{[ 17 ]} Esto mostró que la ETF consta de tres dominios distintos (I, II y III). El FAD se une en una hendidura entre las dos subunidades e interactúa principalmente con la parte C-terminal de ETF-α. El AMP está enterrado en el dominio III. Se ha determinado una estructura cristalina del complejo de uno de sus interactores, la acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD; nombre del gen ACADM). ^{[ 18 ] [ 11 ]} (toogood 2004+2007). Esto permitió identificar un bucle de reconocimiento formado por ETF-β que ancla ETF a una subunidad de la enzima MCAD homotetramérica. Esta interacción desencadena cambios conformacionales, y el dominio FAD redox activo de ETF, altamente móvil, se desplaza hacia el dominio FAD de una subunidad vecina del tetrámero de MCAD, lo que provoca un contacto estrecho entre las dos moléculas de FAD para la transferencia de electrones entre proteínas.

El ETF humano recibe electrones de al menos 14 flavoenzimas y los transfiere a las oxidorreductasas de ETF-ubiquinona (ETF:QO) en la membrana mitocondrial interna. A su vez, ETF:QO los transfiere a la ubiquinona, desde donde ingresan a la cadena respiratoria en el complejo III. ^{[ 9 ]} La mayoría de las flavoenzimas que transfieren electrones al ETF participan en la oxidación de ácidos grasos, el catabolismo de aminoácidos y el metabolismo de la colina. Por lo tanto, el ETF y ETF:QO representan un centro importante para la transferencia de electrones desde diversas reacciones redox y su incorporación a la cadena respiratoria para la producción de energía.

Las mutaciones perjudiciales en los genes ETFA y ETFB que codifican ETF o en el gen ETFDH que codifica ETF:QO están asociadas con la deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD; OMIM #231680 ; anteriormente llamada aciduria glutárica tipo II). ^{[ 19 ]} Bioquímicamente, la MADD se caracteriza por niveles elevados de una serie de conjugados de carnitina de los sustratos de las diferentes deshidrogenasas asociadas del centro ETF/ETF:QO, por ejemplo, los ácidos glutárico, láctico, etilmalónico, butírico, isobutírico, 2-metilbutírico e isovalérico.[5] La acumulación de sustratos y derivados de las deshidrogenasas aguas arriba y la deficiencia de energía durante el ayuno causan el fenotipo clínico. En función principalmente de la gravedad de la mutación, la enfermedad se divide en tres subgrupos: tipo I (inicio neonatal con anomalías congénitas), tipo II (inicio neonatal sin anomalías congénitas) y tipo III (inicio tardío). No existe cura para la enfermedad, y el tratamiento consiste en una dieta que limita la ingesta de proteínas y grasas, evitando el ayuno prolongado, para aliviar el flujo a través de las deshidrogenasas asociadas. Además, la suplementación con riboflavina, precursora del cofactor FAD, puede estabilizar las variantes mutantes de ETF y ETF:QO con ciertas mutaciones de cambio de sentido. ^{[ 20 ] [ 21 ]}