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Exonucleasa 1

La exonucleasa 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen EXO1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Este gen codifica una proteína con actividad exonucleasa 5' a 3', así como acti...

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La exonucleasa 1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen EXO1 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Este gen codifica una proteína con actividad exonucleasa 5' a 3', así como actividad RNasa (actividad endonucleasa que escinde el ARN en el híbrido ADN/ARN). [ 8 ] Es similar a la proteína Exo1 de Saccharomyces cerevisiae, que interactúa con Msh2 y participa en la reparación de errores de apareamiento del ADN y la recombinación homóloga . El empalme alternativo de este gen da como resultado tres variantes de transcripción que codifican dos isoformas diferentes. [ 7 ]

Mitosis

Un modelo actual de recombinación meiótica se inicia con una rotura o hueco de doble cadena, seguido del apareamiento con un cromosoma homólogo y la invasión de la cadena para iniciar el proceso de reparación recombinacional. La reparación del hueco puede dar lugar a entrecruzamiento (CO) o no entrecruzamiento (NCO) de las regiones flanqueantes. Se cree que la recombinación CO se produce según el modelo de unión de Holliday doble (DHJ), ilustrado a la derecha, arriba. Se cree que los recombinantes NCO se producen principalmente según el modelo de recocido de cadena dependiente de la síntesis (SDSA), ilustrado a la izquierda, arriba. La mayoría de los eventos de recombinación parecen ser del tipo SDSA.

ExoI es esencial para la progresión meiótica a través de la metafase I en la levadura Saccharomyces cerevisiae y en el ratón. [ 9 ] [ 10 ]

La recombinación durante la meiosis suele iniciarse mediante una rotura de doble cadena de ADN (DSB), como se ilustra en el diagrama adjunto. Durante la recombinación, se cortan secciones de ADN en los extremos 5' de la rotura en un proceso llamado resección . En la etapa de invasión de la cadena que sigue, un extremo 3' sobresaliente de la molécula de ADN rota "invade" el ADN de un cromosoma homólogo que no está roto, formando un bucle de desplazamiento ( bucle D ). Después de la invasión de la cadena, la secuencia de eventos puede seguir cualquiera de dos vías principales que conducen a un recombinante de entrecruzamiento (CO) o de no entrecruzamiento (NCO) (véase Recombinación genética y Recombinación homóloga ). La vía que conduce a un CO implica un intermedio de doble unión de Holliday (DHJ). Las uniones de Holliday deben resolverse para que se complete la recombinación CO.

Durante la meiosis en S. cerevisiae , la transcripción del gen Exo1 se induce fuertemente. [ 9 ] En las células meióticas, la mutación de Exo1 reduce el procesamiento de DSB y la frecuencia de CO. [ 9 ] Exo1 tiene dos funciones distintas, temporal y bioquímicamente, en la recombinación meiótica. [ 11 ] Primero, Exo1 actúa como una nucleasa 5'–3' para resecar los extremos de DSB. Más adelante en el proceso de recombinación, Exo1 actúa para facilitar la resolución de DHJ en CO, independientemente de sus actividades de nucleasa. En la resolución de DHJ, Exo 1 actúa junto con el heterodímero MLH1 - MLH3 (MutL gamma) y Sgs1 (ortólogo de la helicasa del síndrome de Bloom ) para definir una vía de resolución de moléculas conjuntas que produce la mayoría de los entrecruzamientos. [ 12 ]

Los ratones macho deficientes en Exo1 son capaces de progresar normalmente a través de la etapa de paquiteno de la meiosis, pero la mayoría de las células germinales no progresan normalmente a la metafase I debido a la pérdida dinámica de quiasmas. [ 10 ] Sorprendentemente, sin embargo, este papel meiótico de Exo1 no está mediado por su actividad nucleasa per se, ya que los ratones Exo1-DA que albergan una mutación puntual en el dominio nucleasa de Exo1 no tienen defectos meióticos detectables. [ 13 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la exonucleasa 1 interactúa con MSH2 [ 6 ] [ 14 ] [ 15 ] y MLH1 . [ 15 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000174371 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000039748 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Wilson DM III, Carney JP, Coleman MA, Adamson AW, Christensen M, Lamerdin JE (septiembre de 1998). "Hex1: un nuevo miembro de la familia de nucleasas Rad2 humanas con homología a la exonucleasa 1 de levadura" . Nucleic Acids Res . 26 (16): 3762–8 . doi : 10.1093 / nar/26.16.3762 . PMC 147753. PMID 9685493 .  
  6. 1 2 Schmutte C, Marinescu RC, Sadoff MM, Guerrette S, Overhauser J, Fishel R (noviembre de 1998). "La exonucleasa I humana interactúa con la proteína de reparación de errores de emparejamiento hMSH2". Cancer Res . 58 (20): 4537–42 . PMID 9788596 . 
  7. 1 2 "Gen Entrez: EXO1 exonucleasa 1" .
  8. ↑ Qiu J, Qian Y, Chen V, Guan MX, Shen B (junio de 1999). "La exonucleasa 1 humana complementa funcionalmente a sus homólogos de levadura en la recombinación de ADN, la eliminación de cebadores de ARN y la prevención de mutaciones" . J. Biol. Chem . 274 (25): 17893–900 . doi : 10.1074/jbc.274.25.17893 . PMID 10364235 . 
  9. 1 2 3 Tsubouchi H, Ogawa H (2000). "Funciones de Exo1 para la reparación de roturas de doble cadena de ADN y entrecruzamiento meiótico en Saccharomyces cerevisiae" . Mol . Biol. Cell . 11 (7): 2221– 33. doi : 10.1091/mbc.11.7.2221 . PMC 14915. PMID 10888664 .  
  10. 1 2 Wei K, Clark AB, Wong E, Kane MF, Mazur DJ, Parris T, Kolas NK, Russell R, Hou H, Kneitz B, Yang G, Kunkel TA, Kolodner RD, Cohen PE, Edelmann W (2003). "La inactivación de la exonucleasa 1 en ratones produce defectos en la reparación de errores de emparejamiento del ADN, mayor susceptibilidad al cáncer y esterilidad masculina y femenina" . Genes Dev . 17 (5): 603– 14. doi : 10.1101/gad.1060603 . PMC 196005. PMID 12629043 .  
  11. ↑ Zakharyevich K, Ma Y, Tang S, Hwang PY, Boiteux S, Hunter N (2010). "Actividades temporalmente y bioquímicamente distintas de Exo1 durante la meiosis: resección de roturas de doble cadena y resolución de uniones de Holliday dobles" . Mol . Cell . 40 (6): 1001–15 . doi : 10.1016/j.molcel.2010.11.032 . PMC 3061447. PMID 21172664 .  
  12. ↑ Zakharyevich K, Tang S, Ma Y, Hunter N (2012). "La delimitación de las vías de resolución de moléculas conjuntas en la meiosis identifica una resolvasa específica de entrecruzamiento" . Cell . 149 ( 2): 334–47 . doi : 10.1016/j.cell.2012.03.023 . PMC 3377385. PMID 22500800 .  
  13. ↑ Wang S, Lee K, Gray S, Zhang Y, Tang C, Morrish RB, Tosti E, van Oers J, Amin MR, Cohen PE, MacCarthy T, Roa S, Scharff MD, Edelmann W, Chahwan R (2022). " Rol de la actividad nucleasa de EXO1 en el mantenimiento del genoma, la respuesta inmune y la supresión tumoral en ratones Exo1D173A" . Nucleic Acids Res . 50 (14): 8093–8106 . doi : 10.1093/nar/gkac616 . PMC 9371890. PMID 35849338 .  
  14. ↑ Rasmussen LJ, Rasmussen M, Lee B, Rasmussen AK, Wilson DM, Nielsen FC, Bisgaard HC (junio de 2000). "Identificación de factores que interactúan con hMSH2 en el hígado fetal utilizando el sistema de doble híbrido de levadura. Interacción in vivo a través de los dominios C-terminales de hEXO1 y hMSH2 y análisis de expresión comparativa". Mutat. Res . 460 (1): 41– 52. CiteSeerX 10.1.1.614.1507 . doi : 10.1016/S0921-8777(00)00012-4 . ISSN 0027-5107 . PMID 10856833 .   
  15. 1 2 Schmutte C, Sadoff MM, Shim KS, Acharya S, Fishel R (agosto de 2001). "La interacción de las proteínas de reparación de errores de apareamiento del ADN con la exonucleasa I humana" . J. Biol. Chem . 276 (35): 33011–8 . doi : 10.1074/jbc.M102670200 . ISSN 0021-9258 . PMID 11427529 .  

Lecturas adicionales

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  • Holle GE (1985). "[Fisiopatología de la enfermedad ulcerosa]". Langenbecks Archiv für Chirurgie . 366 : 81– 7. doi : 10.1007/bf01836609 . PMID 2414623 . S2CID 19231591 .  
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalización y sustracción: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes" . Genome Res . 6 (9): 791– 806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID 8889548 . 
  • Tishkoff DX, Amin NS, Viars CS, et  al. (1998). "Identificación de un gen humano que codifica un homólogo de Saccharomyces cerevisiae EXO1, una exonucleasa implicada en la reparación de errores de apareamiento y la recombinación". Cancer Res . 58 (22): 5027–31 . PMID 9823303 . 
  • Qiu J, Qian Y, Chen V, et  al. (1999). "La exonucleasa 1 humana complementa funcionalmente a sus homólogos de levadura en la recombinación de ADN, la eliminación de cebadores de ARN y la prevención de mutaciones" . J. Biol. Chem . 274 (25): 17893–900 . doi : 10.1074/jbc.274.25.17893 . PMID 10364235 . 
  • Lee BI, Wilson DM (2000). "El dominio RAD2 de la exonucleasa 1 humana exhibe actividades de exonucleasa 5' a 3' y endonucleasa específica de la estructura de solapa" . J. Biol. Chem . 274 (53): 37763–9 . doi : 10.1074/jbc.274.53.37763 . PMID 10608837 . 
  • Rasmussen LJ, Rasmussen M, Lee B, et  al. (2000). "Identificación de factores que interactúan con hMSH2 en el hígado fetal utilizando el sistema de doble híbrido de levadura. Interacción in vivo a través de los dominios C-terminales de hEXO1 y hMSH2 y análisis de expresión comparativa". Mutat. Res . 460 (1): 41– 52. CiteSeerX 10.1.1.614.1507 . doi : 10.1016/S0921-8777(00)00012-4 . PMID 10856833 .  
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  • Sharma S, Sommers JA, Driscoll HC, et  al. (2003). "Las actividades de escisión exonucleolítica y endonucleolítica de la exonucleasa 1 humana son estimuladas por una interacción con la región carboxilo-terminal de la proteína del síndrome de Werner" . J. Biol. Chem . 278 (26): 23487–96 . doi : 10.1074/jbc.M212798200 . PMID 12704184 . 
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  • Genschel J, Modrich P (2004). "Mecanismo de escisión dirigida a 5' en la reparación de errores de emparejamiento humanos" . Mol. Cell . 12 (5): 1077–86 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00428-3 . PMID 14636568 .