Equinomicina

Mecanismo de reacción enzimática propuesto para la biotransformación de 1 a 2.

La equinomicina es un antibiótico peptídico . Es un dímero de dos péptidos que forman una estructura cíclica. Contiene un cromóforo aromático bicíclico unido al núcleo peptídico cíclico dimerizado y un puente tioacetal. Se intercala en el ADN en dos sitios específicos, bloqueando así la unión del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF1α). ^[¹^]

Biosíntesis

La equinomicina es un péptido bis-intercalador y se biosintetiza mediante una sintetasa de péptidos no ribosomales (NRPS) única. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} La equinomicina se aísla de varias bacterias, como Streptomyces lasalienis . Pertenece a la familia de los antibióticos quinoxalínicos . Existe un gran interés en este grupo de compuestos debido a sus potentes actividades antibacterianas, anticancerígenas y antivirales. ^{[ 4 ]}

La biosíntesis de la equinomicina comienza con la molécula QC. El L-triptófano es el precursor de la QC y su biosíntesis es paralela a la primera etapa de la biosíntesis de la nikkomicina .

Después de que QC se biosintetiza, el dominio de adenilación Ecm1 se activa y transfiere QC a FabC usando la proteína transportadora de acilo (ACP) de la biosíntesis de ácidos grasos. El primer módulo, Ecm6, acepta QC-SFabC como unidad de inicio. Emc7 contiene un dominio tioesterasa terminal que permite que el péptido se dimerice y luego se libere. Este producto ciclado luego pasa a Ecm17, una oxidorreductasa, creando un enlace disulfuro . El último paso en esta biosíntesis transforma el enlace disulfuro en un puente tioacetal . Esta transformación tiene lugar dentro de Ecm18, una metiltransferasa dependiente de S-adenosil-L-metionina (SAM) . ^[⁴^] Se propone que el mecanismo procede a través de dos pasos. Inicialmente, Emc18 transfiere el grupo metilo activado de SAM a uno de los átomos de azufre en el enlace disulfuro. En segundo lugar, la desprotonación del protón alfa al catión sulfonio terciario promueve el reordenamiento para la formación del enlace tioacetal.

Estructura de la biosíntesis de equinomicina

Referencias

↑ Kong D, Park EJ, Stephen A, Mellilo G (1 de octubre de 2005). "Echinomicina, un inhibidor de molécula pequeña de la actividad de unión al ADN del factor inducible por hipoxia-1" . Cancer Research . 65 (19): 9047–9055 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1235 . hdl : 2158/432131 . PMID 16204079. Consultado el 15 de junio de 2022 .
↑ Watanabe K, Oguri, H, Oikawa, H (abril de 2009). "Diversificación de la estructura molecular de la equinomicina mediante síntesis quimioenzimática y expresión heteróloga de la vía biosintética de la equinomicina modificada". Current Opinion in Chemical Biology . 13 (2): 189– 96. doi : 10.1016/j.cbpa.2009.02.012 . PMID 19278894 .
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