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Eglumetad

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Eglumetad ( DCI ), también conocido como eglumegad y por su nombre en clave de desarrollo LY-354740 , es un fármaco en investigación desarrollado por Eli Lilly and Company , que se está investigando por su potencial en el tratamiento de la ansiedad [ 1 ] y la adicción a las drogas. [ 2 ] Es un compuesto derivado del glutamato y su modo de acción implica un mecanismo novedoso. [ 3 ]

Mecanismo de acción

Eglumetad en una conformación unida al receptor mGlu2

El eglumetad actúa como un agonista selectivo de grupo para los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II ( mGluR 2 / 3 ). [ 4 ] [ 5 ] No está claro si el eglumetad interactúa directamente con los receptores de dopamina D 2 . [ 6 ] [ 7 ]

Efectos

En experimentos con ratones, se descubrió que el eglumetad era tan eficaz como el diazepam para tratar los síntomas de ansiedad en varias pruebas estándar, pero sin producir ninguno de los efectos secundarios negativos del diazepam, como la sedación y el deterioro de la memoria. [ 8 ] Las pruebas en humanos confirmaron que producía efectos ansiolíticos sin producir sedación. [ 9 ] [ 10 ] Sin embargo, redujo ligeramente el rendimiento cognitivo en pruebas con monos. [ 11 ]

También se ha descubierto que el eglumetad es eficaz para aliviar los síntomas de abstinencia del uso crónico de nicotina [ 12 ] y morfina en animales, [ 13 ] así como para inhibir el desarrollo de tolerancia a la morfina, [ 14 ] lo que genera la esperanza de que este fármaco pueda ser útil para tratar la adicción a las drogas en humanos.

El eglumetad y fármacos relacionados son neuroprotectores [ 15 ] y son sinérgicos con la neuroprotección producida por los fármacos antagonistas del ácido N -metil- D -aspártico (NMDA) [ 16 ] , lo que puede hacer que estos fármacos sean útiles para ayudar a la recuperación de una lesión cerebral.

Esta clase de fármacos también interactúa con drogas alucinógenas , ya que el eglumetad reduce los efectos de los alucinógenos agonistas de 5-HT2A , [ 17 ] mientras que, por el contrario, el antagonista de mGluR2 /3, LY341495, aumentó los efectos conductuales de estas drogas. [ 18 ] Esto sugiere que los agonistas de mGluR2 /3 , como el eglumetad, podrían tener usos potenciales en el tratamiento de algunas formas de psicosis, aunque el eglumetad solo tuvo efectos limitados sobre la acción del fármaco disociativo fenciclidina [ 19 ] , que generalmente es un mejor modelo para la esquizofrenia que los alucinógenos agonistas de 5-HT2A . [ 20 ]

El eglumetad también interfiere en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal , y la administración oral crónica de este fármaco conduce a niveles basales de cortisol marcadamente reducidos en macacos Bonnet ; la infusión aguda de eglumetad resultó en una marcada disminución de la respuesta al estrés inducida por yohimbina en esos animales. [ 21 ]

En células adrenocorticales humanas , se ha demostrado que el eglumetad regula negativamente el AMP cíclico intracelular (cAMP) y la esteroidogénesis , con una disminución significativa en la producción de aldosterona y cortisol. [ 22 ]

Desarrollo clínico

Talaglumetad (LY-544,344), un profármaco de eglumetad.

El desarrollo de este fármaco y compuestos relacionados continúa, con varios ensayos clínicos completados y otros planificados. La baja biodisponibilidad oral de la formulación original provocó una eficacia limitada en los ensayos iniciales en humanos, [ 23 ] por lo que la forma profármaco talaglumetad (LY-544344) parecía ser un candidato más probable para un mayor desarrollo. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] Sin embargo, un ensayo clínico de talaglumetad se interrumpió prematuramente debido a la aparición de convulsiones en estudios preclínicos. [ 28 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Pilc A (enero de 2003). "LY-354740 (Eli Lilly)". IDrugs . 6 (1): 66– 71. PMID 12789623 . 
  2. ↑ Kłodzińska A, Chojnacka-Wójcik E, Pałucha A, Brański P, Popik P, Pilc A (diciembre de 1999). "Posibles efectos ansiolíticos y antiadictivos de LY 354740, un agonista selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II en modelos animales". Neuropharmacology . 38 ( 12): 1831–9 . doi : 10.1016/S0028-3908(99)00066-0 . PMID 10608278. S2CID 23149472 .  
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