hemoglobina embrionaria

La hemoglobina embrionaria es un tetrámero producido en los islotes sanguíneos del saco vitelino embrionario durante la etapa mesoblástica (desde la tercera semana de embarazo hasta los tres meses). Esta proteína se conoce comúnmente como hemoglobina ε . La hemoglobina está compuesta por cuatro cadenas de globina junto con un grupo hemo que contiene un átomo de hierro responsable de la unión del oxígeno; cada molécula incluye dos globinas de tipo α y dos de tipo β. ^{[ 1 ]} Los genes que producen las cadenas alfa se encuentran juntos en un grupo en el cromosoma 16, y los genes para las cadenas beta se forman a partir de un grupo separado en el cromosoma 11. ^{[ 1 ]}

En los seres humanos, los primeros islotes sanguíneos que contienen células eritroides primitivas aparecen en el saco vitelino aproximadamente a los 17 días de desarrollo. ^{[ 2 ]} Estos primeros eritrocitos son células grandes y nucleadas que producen cadenas de globina y comienzan a circular en el embrión alrededor del día 22, coincidiendo con el inicio de la actividad cardíaca. ^{[ 2 ]}

Aunque la hemoglobina adulta es bien conocida por la ciencia, la hemoglobina embrionaria se considera poco conocida debido a la dificultad de su obtención y a las contradicciones éticas que plantea. ^{[ 3 ]} En los últimos años, los ratones transgénicos han logrado superar estas dificultades y permiten investigar las hemoglobinas embrionarias en su estado natural. ^{[ 3 ]} La comparación de la globina y la hemoglobina embrionarias en humanos y ratones permite a los científicos estudiar sus funciones evolutivas al observar cuándo se expresa cada forma, qué subunidades de globina contienen y con qué tipos de células eritroides o no eritroides se asocian. ^{[ 4 ]}

Las propiedades fisiológicas de la hemoglobina embrionaria incluyen una alta afinidad por el oxígeno. Las hemoglobinas embrionarias son proteínas capaces de unirse eficazmente al oxígeno en entornos, como el tejido embrionario y la barrera placentaria, donde hay bajas concentraciones de oxígeno. ^{[ 3 ] [ 4 ]} La función de la hemoglobina embrionaria se lleva a cabo en gran parte gracias al efecto Bohr, un intercambio eficaz entre dióxido de carbono y oxígeno. La proteína es capaz de unirse al oxígeno con avidez independientemente de la acidosis. ^{[ 4 ]} Dado que tanto la hemoglobina fetal como la embrionaria están expuestas a menores cantidades de oxígeno, se unen con mayor facilidad que la Hb adulta. ^{[ 3 ]}

Las hemoglobinas embrionarias humanas se descubrieron en 1961. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Estas incluyen la Hb-Gower 1, que consta de 2 cadenas zeta y 2 cadenas épsilon, y la Hb-Gower 2, que consta de 2 cadenas alfa y 2 cadenas épsilon, siendo las cadenas zeta y épsilon las cadenas de hemoglobina embrionaria. Las cadenas β de tipo adulto no se encuentran en las hemoglobinas embrionarias. ^{[ 4 ]} De forma similar a otras hemoglobinas de mamíferos, las hemoglobinas embrionarias humanas están compuestas por cuatro subunidades de globina. Cada una de estas subunidades tiene un peso promedio de aproximadamente 17 000 Dalton y consta de dos cadenas de tipo α y dos de tipo β. ^{[ 4 ]}

Hemoglobina Gower 2

La hemoglobina Gower 2 (también conocida como α ₂ ε ₂ o Hb Gower-2 ) es una forma de hemoglobina presente en niveles bajos durante la vida embrionaria y fetal. Está compuesta por dos cadenas alfa y dos cadenas épsilon ( Figura 1) y es algo inestable, aunque no tanto como la hemoglobina Gower 1. ^{[ 7 ]} Debido a la mayor estabilidad de la Hb Gower-2, esto podría justificar su presencia en el linaje eritroide definitivo de mayor duración. ^{[ 7 ]} Debido a su relativa estabilidad en comparación con la hemoglobina Gower 1 y la hemoglobina S , se ha propuesto como un sujeto para la reactivación en el adulto en casos de β talasemia grave y hemoglobinopatías en sujetos para quienes la reactivación de la hemoglobina F está contraindicada debido a preocupaciones de toxicidad. ^{[ 7 ]} La talasemia, caracterizada por anemia, es un trastorno hereditario que afecta la producción de hemoglobina y que puede provocar preeclampsia y otras afecciones hipertensivas durante el embarazo. ^{[ 8 ]} La β-talasemia resulta de una síntesis disminuida o ausente de β-globina, lo que conduce a anemia crónica. ^{[ 2 ]} Los pacientes que mantienen niveles más altos de expresión de γ -globina generalmente experimentan una forma menos grave de la enfermedad. ^{[ 2 ]} Por lo tanto, es común que se desarrolle anemia durante el embarazo debido a la hemodilución causada por la talasemia, donde el volumen sanguíneo se expande pero el aumento de la masa de glóbulos rojos no puede mantenerse al mismo ritmo. ^{[ 8 ]} Cuando los niveles de oxígeno caen más allá de lo que normalmente se observa en una anemia leve, puede producirse hipoxia y afectar el desarrollo placentario. ^{[ 8 ]}

En los seres humanos, el cuerpo crea y utiliza tres versiones diferentes de hemoglobina. Estas versiones se pueden estudiar a través de la ontogenia , que se refiere al patrón de desarrollo en el que se producen diferentes formas de hemoglobina en etapas sucesivas de la vida, con variantes distintas que predominan durante los períodos embrionario, fetal y adulto. ^{[ 10 ]} En la Figura 2, el gráfico ilustra estos cambios desde el período prenatal al postnatal. El eje x representa la línea de tiempo prenatal y postnatal, y el eje y representa el porcentaje de síntesis de globina. La sección superior del gráfico muestra qué órganos son responsables de crear glóbulos rojos en diferentes etapas.

Etapa embrionaria

La primera variante comienza en la etapa embrionaria durante la gestación, en el saco vitelino del bebé ( Figura 2 ) que crea ε-globina. ^{[ 13 ]} El inicio de la eritropoyesis del saco vitelino ocurre cuando las células mesenquimales se transforman en células madre hematopoyéticas capaces de producir células sanguíneas. ^{[ 4 ]} Las tres hemoglobinas humanas embrionarias presentes durante los primeros meses después de la concepción son Portland-1, Gower-1 y Gower-2. ^{[ 3 ]} Esta es la hemoglobina embrionaria y se centra en la unión efectiva al oxígeno en un entorno con bajo contenido de oxígeno. ^{[ 3 ]} Las cadenas embrionarias que se observan en los embriones tempranos están compuestas principalmente por una similar a α y la otra similar a β. ^{[ 4 ]}

Etapa adulta

La hemoglobina adulta (HbA) es la hemoglobina más común entre las tres variantes. El cambio de HbF a HbA se puede ver en la Figura 2 en la etapa posnatal donde la médula ósea se convierte en el único sitio para la producción de células sanguíneas después de unas semanas después del nacimiento. ^{[ 12 ]} Alrededor del momento del nacimiento, la producción de cadenas γ cae drásticamente, mientras que la producción de cadenas β aumenta. ^{[ 12 ] [ 13 ]} A un pH de 7,25 y por debajo, la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina fetal y adulta disminuye, estimulada por la acidosis tisular. ^{[ 4 ]} Estas expresiones del desarrollo se han visto a medida que las interfaces de las subunidades de las hemoglobinas se fortalecen progresivamente durante el desarrollo utilizando condiciones de filtración en gel de baja concentración, mostrando evidencia de cambios en las proporciones de tetrámeros, dímeros y monómeros. ^{[ 15 ]} Esta maduración refleja la competencia entre las cadenas de globina por socios que forman interacciones más estables. Por lo tanto, las propiedades bioquímicas intrínsecas de las propias proteínas de globina pueden influir en el curso de las transiciones del desarrollo. ^{[ 15 ]}

Visualización de los cambios de hemoglobina

En la Figura 4, el gráfico muestra cómo el Efecto Bohr influye en la saturación de Hb. El eje horizontal describe la presión parcial de oxígeno en Hg en mm, que refleja la cantidad de oxígeno disponible. El eje vertical muestra la saturación de oxígeno y el porcentaje de Hg que transporta oxígeno. La línea roja representa una mayor afinidad por el oxígeno, que se activa en entornos con pH más alto, temperatura más baja y niveles más bajos de dióxido de carbono. Aquí es donde entra en juego la hemoglobina embrionaria. ^{[ 3 ]} La línea verde representa el cambio de Hb embrionaria a Hb fetal debido al Efecto Bohr. La línea azul representa un cambio adicional provocado por la acidosis (pH más bajo) con el aumento de la temperatura y los niveles de dióxido de carbono. Aquí es donde se produce el cambio de hemoglobina fetal a hemoglobina adulta.

Las observaciones experimentales y clínicas han demostrado que los genes de la hemoglobina embrionaria pueden activarse fuera de su período de desarrollo normal. Esto provoca la aparición de células eritroides en recién nacidos y adultos. Estas alteraciones en la regulación de los genes de la globina suelen ocurrir en afecciones que implican anomalías cromosómicas y sugieren que los cambios estructurales en el ADN genómico pueden conducir a patrones atípicos de expresión de la globina. ^{[ 4 ]} Los mecanismos que desactivan la expresión de hemoglobinas específicas, reflejados en la desaparición de ciertos tipos de hemoglobina, no están bien definidos. ^{[ 15 ]} Se cree que las diferencias en la estabilidad de los ARNm de la globina embrionaria, fetal y adulta contribuyen al silenciamiento del desarrollo. ^{[ 15 ]}

Por ejemplo, las anomalías cromosómicas pueden provocar un retraso en el cambio de la hemoglobina embrionaria. ^{[ 16 ]} El cambio coordinado de los genes de globina, impulsado por la actividad de promotores científicos y mecanismos represores, se utiliza generalmente para explicar cómo los tres primeros tipos de hemoglobina se activan y desactivan normalmente durante el desarrollo. ^{[ 3 ]} Los genes que codifican la globina α y β están organizados en dos grupos distintos ubicados en cromosomas diferentes. ^{[ 4 ]} Dentro de cada grupo, los genes están dispuestos linealmente desde un gen de globina embrionaria en el extremo 5' hasta una globina adulta en el extremo 3', reflejando la secuencia en la que se activan durante el desarrollo. ^{[ 4 ]} Todas las moléculas de hemoglobina pueden sufrir cambios postraduccionales que dan lugar a variantes menores de hemoglobina. ^{[ 17 ]}

Se han encontrado mutaciones naturales que aumentan la producción de γ -globina en los promotores de los genes de γ -globina, y estos sitios alterados se superponen con los motivos de unión de los factores de transcripción BCL11A y ZBTB7A. ^{[ 2 ]} Esto ha generado dificultades en los esfuerzos por desarrollar una estrategia terapéutica para reactivar la γ -globina fetal en individuos con β-talasemia. ^{[ 2 ]} Trabajos recientes han demostrado que la vía LIN28B influye en la traducción de BCL11A en humanos, y se ha informado que otros reguladores, como ATF4 y MYB, potencian la expresión de BCL11A. ^{[ 2 ]} La modulación de estos factores podría entonces favorecer la reexpresión de la γ- globina. ^{[ 2 ]}

En las células eritroides embrionarias, la regulación de la expresión del gen de la globina altera las tasas de síntesis relativas de las diferentes cadenas de globina a medida que las células progresan a través de la diferenciación terminal. ^{[ 4 ]} Durante el desarrollo embrionario y fetal, mecanismos reguladores adicionales desplazan la producción de la globina embrionaria hacia las formas fetal y adulta. ^{[ 4 ]} Si bien estas transiciones del desarrollo están bien documentadas, las señales específicas que las impulsan en los mamíferos aún se desconocen en gran medida, y solo se ha identificado un número limitado de vías moleculares que contribuyen al control de la expresión del gen de la globina embrionaria. ^{[ 4 ]}

La tabla ilustra los diferentes tipos de hemoglobina formados por las combinaciones de varias cadenas de globina. Nótese que la hemoglobina siempre es un tetrámero compuesto por dos pares de estas cadenas. ^{[ 10 ] [ 18 ]}