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hemoglobina fetal

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La hemoglobina fetal ( también hemoglobina F1 , HbF1 o α2γ2 ) es la principal proteína transportadora de oxígeno en el feto humano . La hemoglobina F1 se encuentra en los glóbulos rojos fetales y participa en el transporte de oxígeno desde el torrente sanguíneo materno a los órganos y tejidos del feto. Se produce alrededor de las 6 semanas de gestación [ 1 ] y sus niveles se mantienen elevados después del nacimiento hasta que el bebé tiene aproximadamente 2-4 meses de edad [ 2 ] . La hemoglobina F1 tiene una composición diferente a la de las formas adultas de hemoglobina , lo que le permite unirse al oxígeno con mayor afinidad; esto, a su vez, permite que el feto en desarrollo obtenga oxígeno del torrente sanguíneo materno, proceso que se produce a través de la placenta , ubicada en el útero materno [ 3 ] .    

En el recién nacido, los niveles de hemoglobina F disminuyen gradualmente y alcanzan los niveles de un adulto (menos del 1 % de la hemoglobina total) generalmente durante el primer año, a medida que comienzan a producirse las formas adultas de hemoglobina. [ 4 ] Enfermedades como las beta talasemias , que afectan a componentes de la hemoglobina adulta , pueden retrasar este proceso y causar que los niveles de hemoglobina F sean superiores a lo normal. [ 5 ] En la anemia falciforme , el aumento de la producción de hemoglobina F se ha utilizado como tratamiento para aliviar algunos de los síntomas. [ 6 ]

Estructura y genética

La hemoglobina F, al igual que la hemoglobina adulta ( hemoglobina A y hemoglobina A2 ), tiene cuatro subunidades o cadenas. Cada subunidad contiene un grupo hemo con un elemento de hierro que es clave para permitir la unión y disociación del oxígeno. Por lo tanto, la hemoglobina F puede adoptar dos estados: oxihemoglobina (unida al oxígeno) y desoxihemoglobina (sin oxígeno). Como la hemoglobina F tiene 4 grupos hemo, puede unirse a hasta cuatro moléculas de oxígeno. [ 7 ] Está compuesta por dos subunidades α (alfa) y dos subunidades γ (gamma) , mientras que la hemoglobina A (97% de la hemoglobina total en adultos) está compuesta por dos subunidades α y dos subunidades β (beta).

En los seres humanos, la subunidad α está codificada en el cromosoma 16 y la subunidad γ en el cromosoma 11. Existen dos genes muy similares que codifican la subunidad α: HBA1 y HBA2 . La proteína que producen es idéntica, pero difieren en las regiones reguladoras genéticas que determinan cuándo y en qué cantidad se produce. Esto hace que HBA1 y HBA2 contribuyan con el 40 % y el 60 %, respectivamente, del total de subunidades α producidas. Por consiguiente, se espera que las mutaciones en el gen HBA2 tengan un efecto más pronunciado que las mutaciones en el gen HBA1 . [ 8 ] También hay dos copias similares del gen que codifica la subunidad γ, HBG1 y HBG2 , pero la proteína producida es ligeramente diferente, solo en una unidad de proteína : HBG1 codifica la forma de proteína con una alanina en la posición 136, mientras que HBG2 codifica una glicina [ 9 ] BCL11A y ZBTB7A son proteínas represoras importantes de la producción de hemoglobina F, al unirse al gen que codifica la subunidad γ en su región promotora. [ 10 ] Esto ocurre de forma natural cuando el recién nacido comienza a cambiar de producir hemoglobina F a producir hemoglobina A. Algunas enfermedades genéticas pueden producirse debido a mutaciones en los genes que codifican los componentes de la hemoglobina F. Las mutaciones en los genes HBA1 y HBA2 pueden causar alfa-talasemia [ 11 ] y las mutaciones en las regiones promotoras de HBG1 y HBG2 pueden hacer que la hemoglobina F se siga produciendo después de que debería haberse producido el cambio a hemoglobina A, lo que se denomina persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal . [ 10 ]

Producción

Expresión genética de la hemoglobina antes y después del nacimiento, mostrando también los tipos de células y órganos donde se producen las diferentes subunidades a lo largo del tiempo (datos de Wood WG , (1976). Br. Med. Bull. 32, 282. ). Figura adaptada por última vez por el usuario Leonid 2.

Durante los primeros 3 meses de embarazo, la forma principal de hemoglobina en el embrión/feto es la hemoglobina embrionaria , que tiene 3 variantes dependiendo de los tipos de subunidades que contiene. La producción de hemoglobina F comienza a partir de la semana 6, pero es solo a partir de los 3 meses que se convierte en el tipo principal que se encuentra en los glóbulos rojos fetales. [ 4 ] El cambio para producir formas adultas de hemoglobina (esencialmente hemoglobina A) comienza alrededor de las 40 semanas de gestación, que es cerca del momento esperado del parto. [ 1 ] Al nacer, la hemoglobina F representa el 50-95% de la hemoglobina del bebé y alrededor de los 6 meses después del nacimiento, la hemoglobina A se convierte en el tipo predominante. Cuando el bebé tiene un año, se espera que las proporciones de los diferentes tipos de hemoglobina se aproximen a los niveles adultos, con la hemoglobina F reducida a niveles muy bajos. [ 4 ] La pequeña proporción de glóbulos rojos que contienen hemoglobina F se denominan células F, que también contienen otros tipos de hemoglobina.

En adultos sanos, la composición de la hemoglobina es hemoglobina A (~97%), hemoglobina A2 (2,2 - 3,5%) y hemoglobina F (<1%). [ 12 ]

Ciertas anomalías genéticas pueden provocar que falle el cambio a la síntesis de hemoglobina adulta, lo que da lugar a una afección conocida como persistencia hereditaria de hemoglobina fetal .

Unión al oxígeno

Curvas de disociación de oxígeno-hemoglobina en fetos y adultos.

Factores que afectan la afinidad por el oxígeno

Los cuatro grupos hemo, que son las partes de la hemoglobina que se unen al oxígeno, son similares entre la hemoglobina F y otros tipos de hemoglobina, incluida la hemoglobina A. Por lo tanto, la característica clave que permite que la hemoglobina F se una más fuertemente al oxígeno es tener subunidades γ (en lugar de β, por ejemplo). De hecho, algunas moléculas que existen naturalmente en nuestro cuerpo pueden unirse a la hemoglobina y cambiar su afinidad de unión al oxígeno. Una de las moléculas es el 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) y mejora la capacidad de la hemoglobina para liberar oxígeno. [ 13 ] El 2,3-BPG interactúa mucho más con la hemoglobina A que con la hemoglobina F. Esto se debe a que la subunidad β adulta tiene más cargas positivas que la subunidad γ fetal, que atraen las cargas negativas del 2,3-BPG. Específicamente, la subunidad β de la hemoglobina A tiene un residuo His143 que puede formar un complejo con el fosfato; En la hemoglobina F, este residuo se sustituye por un residuo de serina. Debido a la preferencia del 2,3-BPG por la hemoglobina A, la hemoglobina F se une al oxígeno con mayor afinidad, en promedio, y hay una menor inhibición alostérica de la unión del oxígeno por parte del 2,3-BPG. [ 14 ]

Hemoglobina Barts

La hemoglobina Barts es una forma anormal de hemoglobina producida en el síndrome de hemoglobina Barts o alfa-talasemia mayor, la forma más grave de alfa-talasemia . La alfa-talasemia es un trastorno sanguíneo genético y una de las enfermedades relacionadas con la hemoglobina más comunes, que afecta la producción de subunidades α de la hemoglobina. [ 15 ] Dependiendo de cuántos genes que codifican la subunidad α estén afectados (entre uno y cuatro), los pacientes con esta enfermedad pueden tener una producción reducida o nula de la subunidad α de la hemoglobina. Como consecuencia, hay menos hemoglobina disponible y esto afecta el suministro de oxígeno a los tejidos. El síndrome de hemoglobina Barts se manifiesta cuando se eliminan los cuatro genes que codifican la subunidad α. Esto suele ser fatal para el feto portador del trastorno, ya que en ausencia de subunidades α, se produce una forma de hemoglobina con cuatro subunidades γ, la hemoglobina Barts. Esta forma de hemoglobina no es apta para el intercambio de oxígeno precisamente debido a su altísima afinidad por este. Si bien la hemoglobina Barts es muy eficiente en la unión del oxígeno, no lo libera a los órganos y tejidos. [ 16 ] La enfermedad es fatal para el feto o el recién nacido a menos que se realice un diagnóstico e intervención tempranos durante el embarazo, y el niño dependerá de transfusiones de sangre de por vida.

Cuantificación de la unión del oxígeno

Para cuantificar la afinidad de un tipo específico de hemoglobina por el oxígeno, se suele utilizar un parámetro denominado P50 . En una situación dada, el P50 se define como la presión parcial de oxígeno a la cual la hemoglobina alcanza una saturación del 50 %. [ 17 ] Por ejemplo, la hemoglobina F tiene un P50 menor que la hemoglobina A. Esto significa que, si se tiene la misma cantidad de hemoglobina F y hemoglobina A en la sangre y se le añade oxígeno, la mitad de la hemoglobina F se unirá al oxígeno antes que la mitad de la hemoglobina A. Por lo tanto, un P50 menor indica una unión más fuerte o una mayor afinidad por el oxígeno.

Como referencia, el P50 de la hemoglobina fetal es aproximadamente 19 mmHg (una medida de presión), mientras que la hemoglobina adulta es aproximadamente 26,8 mmHg (véase Tensión de gases en sangre ). [ 18 ]

Intercambio de oxígeno en el útero

Durante el embarazo, el sistema circulatorio materno suministra oxígeno y nutrientes al feto y elimina la sangre con bajo contenido de nutrientes y enriquecida con dióxido de carbono. Las circulaciones sanguíneas materna y fetal son independientes, y el intercambio de moléculas se produce a través de la placenta, en una región denominada espacio intervelloso , que se encuentra entre los vasos sanguíneos maternos y fetales. [ 3 ]

Centrándonos en el intercambio de oxígeno, existen tres aspectos importantes que permiten que el oxígeno pase de la circulación materna a la fetal . En primer lugar, la presencia de hemoglobina F en el feto permite una unión más fuerte al oxígeno que la hemoglobina materna (véase Factores que afectan la afinidad del oxígeno ). En segundo lugar, el torrente sanguíneo de la madre es más rico en oxígeno que el del feto, por lo que el oxígeno fluye naturalmente hacia la circulación fetal por difusión. [ 19 ] El último factor está relacionado con los efectos del pH sobre la hemoglobina materna y fetal. A medida que la sangre materna adquiere más dióxido de carbono, se vuelve más ácida, lo que favorece la liberación de oxígeno por la hemoglobina materna. Al mismo tiempo, la disminución del dióxido de carbono en la sangre fetal la vuelve más alcalina y favorece la captación de oxígeno. Esto se denomina efecto Bohr o efecto Haldane , que también ocurre en el intercambio de aire en los pulmones. [ 20 ] Estos tres factores están presentes simultáneamente y cooperan para mejorar el acceso del feto al oxígeno de la madre.

células F

Las células F son la subpoblación de glóbulos rojos que contienen hemoglobina F, entre otros tipos de hemoglobina. Si bien son comunes en fetos, en adultos sanos, solo entre el 3 % y el 7 % de los glóbulos rojos contienen hemoglobina F. [ 21 ] El bajo porcentaje de células F en adultos se debe a dos factores: la presencia de niveles muy bajos de hemoglobina F y su tendencia a producirse solo en un subconjunto de células en lugar de distribuirse uniformemente entre todos los glóbulos rojos. De hecho, existe una correlación positiva entre los niveles de hemoglobina F y el número de células F, de modo que los pacientes con porcentajes más altos de hemoglobina F también presentan una mayor proporción de células F. [ 22 ] A pesar de las correlaciones entre los niveles de hemoglobina F y el número de células F, estos se determinan generalmente mediante mediciones directas. Mientras que la cantidad de hemoglobina F se calcula utilizando lisados ​​celulares, que son fluidos con el contenido de células que se han roto, el número de células F se determina contando glóbulos rojos intactos. [ 21 ]

Debido a la correlación entre la cantidad de hemoglobina F y las células F, el número de células F es mayor en algunos trastornos hereditarios de la hemoglobina, como la beta-talasemia , la anemia falciforme y la persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal . Además, algunas afecciones adquiridas también pueden presentar un mayor número de células F, como el estrés eritropoyético agudo (respuesta a la oxigenación deficiente que incluye una síntesis muy rápida de nuevos glóbulos rojos) [ 23 ] y el embarazo. [ 21 ] Las células F tienen una masa de hemoglobina por célula similar a la de los glóbulos rojos sin hemoglobina F, medida mediante el valor medio de hemoglobina celular (MCH). [ 24 ]

Condiciones con niveles altos de hemoglobina F

Durante el embarazo

Se observa un aumento significativo en los niveles de hemoglobina F durante el inicio del embarazo. Sin embargo, no está claro si estos niveles se mantienen estables o disminuyen a medida que avanza el embarazo, ya que diferentes fuentes reportan resultados distintos. [ 25 ] [ 26 ] El aumento de hemoglobina F induce un incremento de 3 a 7 veces en el número de células F en mujeres embarazadas, lo cual se observó entre la semana 23 y la 31 de gestación. [ 27 ] Sin embargo, en cuanto a la razón del aumento de los niveles de hemoglobina F en mujeres embarazadas, no parece haber evidencia concluyente. Si bien un estudio inicial sugirió que los glóbulos rojos maternos activan la producción de hemoglobina F durante el embarazo, [ 27 ] literatura más reciente sugiere que el aumento de hemoglobina F podría deberse, al menos en parte, a la transferencia de glóbulos rojos fetales a la circulación materna. [ 28 ] [ 21 ]

La presencia de altos niveles de hemoglobina F en mujeres embarazadas puede afectar el crecimiento del feto, ya que los glóbulos rojos fetales compiten por el oxígeno de la circulación materna. Esto se debe a que, en lugar de competir con la hemoglobina A, que tiene una menor afinidad por el oxígeno que la hemoglobina F, se produce una competencia entre la hemoglobina F fetal y materna, que tienen afinidades similares por el oxígeno. Como resultado, las mujeres con hemoglobina F superior al 70 % de la hemoglobina total tienen muchas más probabilidades de tener fetos pequeños para su edad gestacional en comparación con las mujeres con menos del 70 % de hemoglobina F (con una tasa del 100 % frente al 8 %, respectivamente). [ 29 ]

Persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal (HPFH)

Esta es una enfermedad genética benigna poco común en la que la producción de hemoglobina F persiste después de los doce meses de vida y hasta la edad adulta. Como resultado, la hemoglobina F está presente en un mayor número de glóbulos rojos adultos de lo normal. [ 30 ] No presenta síntomas y generalmente se descubre al realizar pruebas de detección de otras enfermedades relacionadas con la sangre. En esta condición, los genes que codifican la subunidad γ (HBG1 y HBG2) no se suprimen poco antes del nacimiento. Esto puede ocurrir cuando se produce una mutación en la región promotora de HBG1 y HBG2, lo que impide la unión de las proteínas BCL11A y ZBTB7A. Estas proteínas normalmente se unirían y suprimirían la producción de subunidades γ y, como no pueden unirse debido a la mutación, las subunidades γ continúan produciéndose. [ 10 ] Hay dos tipos de pacientes con HPFH: o con una copia normal del gen y una forma de enfermedad o con dos copias de la enfermedad. Mientras que los adultos sanos tienen menos del 1 % de hemoglobina F, los pacientes con un solo gen causante de la enfermedad tienen entre el 5 % y el 30 %. Los pacientes con dos copias del gen causante de la enfermedad pueden tener hemoglobina F en hasta el 100 % de los glóbulos rojos. [ 31 ] Dado que otras enfermedades, como la anemia falciforme, también pueden causar un nivel elevado de hemoglobina F, en ocasiones puede diagnosticarse erróneamente. [ 32 ]

delta beta-talasemia

La delta beta-talasemia es un trastorno sanguíneo genético poco frecuente en el que la producción de las subunidades δ y β se reduce o está ausente. En estos casos, la producción de la subunidad γ aumenta para compensar la pérdida de las subunidades δ y β, lo que resulta en una mayor cantidad de hemoglobina F en la sangre. Normalmente, las personas tienen dos conjuntos de genes para producir las subunidades δ y β. Las personas con solo un conjunto de genes funcionales no presentan síntomas y, en los casos poco frecuentes en los que ambos conjuntos de genes están afectados, los pacientes solo experimentan síntomas leves. [ 33 ]

Importancia clínica

Tratamiento de la enfermedad de células falciformes

Aumentar la producción de hemoglobina fetal en el organismo se utiliza como estrategia para tratar la anemia falciforme .

El descubrimiento de que la hemoglobina F aliviaba los síntomas de la enfermedad de células falciformes ocurrió en 1948. Janet Watson observó que los glóbulos rojos de los bebés con la enfermedad tardaban más en falciformarse y no se deformaban tanto en comparación con las células de sus madres, que portaban el rasgo de la enfermedad. Posteriormente, se observó que los pacientes con rasgo de células falciformes, así como con persistencia hereditaria de hemoglobina F (HPFH), no presentaban síntomas. [ 34 ] Además, en pacientes con células falciformes, se descubrió que las células F eran más longevas que las células no F, ya que contienen hemoglobina F.

Cuando la producción de hemoglobina fetal se desactiva después del nacimiento, los niños sanos comienzan a producir hemoglobina adulta (HbA). Los niños con enfermedad de células falciformes comienzan a producir una forma defectuosa de hemoglobina llamada hemoglobina S , que forma cadenas que hacen que los glóbulos rojos cambien su forma de redonda a falciforme . [ 35 ] Estos glóbulos rojos defectuosos tienen una vida útil mucho más corta que los glóbulos rojos normales (10-20 días en comparación con hasta 120 días). [ 36 ] También tienen una mayor tendencia a agruparse y bloquear los vasos sanguíneos pequeños , impidiendo el suministro de sangre a los tejidos y órganos. Esto conduce a la llamada crisis vasooclusiva , que es un rasgo distintivo de la enfermedad. [ 37 ] Si la hemoglobina fetal permanece relativamente alta después del nacimiento, el número de episodios dolorosos disminuye en los pacientes con enfermedad de células falciformes y tienen un mejor pronóstico. [ 38 ] El papel de la hemoglobina fetal en la reducción de la gravedad de la enfermedad proviene de su capacidad para interrumpir la formación de cadenas de hemoglobina S dentro de los glóbulos rojos. [ 39 ] Curiosamente, si bien los niveles más altos de hemoglobina F se asociaron con una mejoría de algunos síntomas, incluyendo la frecuencia de episodios dolorosos, úlceras en las piernas y la gravedad general de la enfermedad, no tuvieron correlación con otros. Algunos ejemplos son el priapismo , el accidente cerebrovascular y la presión arterial sistémica. [ 34 ] Como la hemoglobina F solo es producida por algunos glóbulos rojos, en diferentes cantidades, solo una subpoblación de células está protegida contra la falciformación. Podría ser que los síntomas que la hemoglobina F alta no previene sean bastante sensibles a la ruptura de las células falciformes no F. [ 34 ]

La hidroxiurea es una sustancia química que promueve la producción de hemoglobina fetal y reduce la ruptura prematura de los glóbulos rojos. [ 6 ] [ 40 ] Se ha demostrado que la terapia combinada con hidroxiurea y eritropoyetina recombinante —en lugar del tratamiento con hidroxiurea sola— eleva aún más los niveles de hemoglobina F y promueve el desarrollo de células F que contienen HbF. [ 41 ]

La hemoglobina F como marcador de cáncer

Se han realizado algunos estudios que evalúan la posibilidad de utilizar la hemoglobina F como indicador del pronóstico del cáncer. Se ha sugerido que se pueden encontrar concentraciones elevadas de hemoglobina F en los principales tipos de tumores sólidos y cánceres de la sangre. [ 42 ] Ejemplos incluyen la leucemia linfoblástica aguda y la leucemia mieloide en niños, donde concentraciones más altas de hemoglobina F se asociaron con un peor pronóstico, incluyendo un mayor riesgo de recaída o muerte. [ 43 ] Otros tipos de cáncer donde se han observado niveles más altos de hemoglobina F son el cáncer de células transicionales, [ 44 ] el carcinoma colorrectal [ 45 ] y varios tipos de blastomas. [ 46 ] De hecho, en varios tipos de blastomas, incluyendo el neuroblastoma y el retinoblastoma (que afectan a las células nerviosas y los ojos, respectivamente), se encontraron células F en vasos sanguíneos de nueva formación y espacios entre las células tumorales. También se encontraron cúmulos de células F en la médula ósea de algunos de estos pacientes. [ 46 ] Curiosamente, la hemoglobina F no es producida directamente por las células tumorales, sino que parece ser inducida por el entorno biológico del cáncer en las células sanguíneas cercanas. Una razón sugerida para este aumento de hemoglobina F es que puede favorecer el crecimiento del cáncer al proporcionar un mejor suministro de oxígeno a las células cancerosas en desarrollo. [ 44 ] En adultos, se cree que el aumento de la producción de hemoglobina F es causado por factores que conducen a la activación del gen que codifica la subunidad γ, como la desmetilación del ADN (que puede activar genes normalmente silenciados y es un sello distintivo del cáncer). [ 47 ]

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  • Hemoglobinopatías
  • Transporte a través de la placenta
  • Asociación Estadounidense de Anemia de Células Falciformes
  • SCDAA: Rompe el ciclo de la anemia falciforme
  • Síntesis de hemoglobina
  • Estructura y función de la hemoglobina (archivado el 3 de febrero de 2002)
  • Ficha informativa sobre la hemoglobina F (archivada el 29 de octubre de 2009)
  • Hemoglobina fetal (documento; archivado el 30 de marzo de 2003)
  • Hidroxiurea en la enfermedad de células falciformes (archivado el 28 de diciembre de 2014 en)
  • Capítulo 26 Inducción de hemoglobina fetal; Manejo de la enfermedad de células falciformes, 4.ª edición, 2002 (Publicación del NIH n.º 02-2117)
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