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Sitio de unión

La glucosa se une a la hexoquinasa en el sitio activo al comienzo de la glucólisis. En bioquímica y biología molecular, un sitio de unión es una región de una macromolécula , co...

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La glucosa se une a la hexoquinasa en el sitio activo al comienzo de la glucólisis.

En bioquímica y biología molecular, un sitio de unión es una región de una macromolécula , como una proteína , que se une a otra molécula con especificidad . [ 1 ] El socio de unión de la macromolécula se denomina a menudo ligando . [ 2 ] Los ligandos pueden incluir otras proteínas (dando lugar a una interacción proteína-proteína ), [ 3 ] sustratos enzimáticos , [ 4 ] segundos mensajeros , hormonas o moduladores alostéricos . [ 5 ] El evento de unión suele ir acompañado, aunque no siempre, de un cambio conformacional que altera la función de la proteína . [ 6 ] La unión a los sitios de unión de proteínas suele ser reversible (transitoria y no covalente ), pero también puede ser covalente reversible [ 7 ] o irreversible. [ 8 ] [ 9 ]

Función

La unión de un ligando a un sitio de unión en una proteína suele desencadenar un cambio en la conformación de la proteína y da como resultado una alteración de la función celular. Por lo tanto, los sitios de unión en las proteínas son partes críticas de las vías de transducción de señales . [ 10 ] Los tipos de ligandos incluyen neurotransmisores , toxinas , neuropéptidos y hormonas esteroides . [ 11 ] Los sitios de unión provocan cambios funcionales en diversos contextos, como la catálisis enzimática, la señalización de vías moleculares, la regulación homeostática y la función fisiológica. La carga eléctrica , la forma estérica y la geometría del sitio permiten selectivamente la unión de ligandos altamente específicos, activando una cascada particular de interacciones celulares de la que la proteína es responsable. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Catálisis

La energía de activación disminuye en presencia de una enzima que cataliza la reacción.

Las enzimas catalizan las reacciones uniéndose con mayor afinidad a los estados de transición que a los sustratos y productos. En el sitio de unión catalítica, pueden actuar diversas interacciones sobre el sustrato, como la catálisis eléctrica, la catálisis ácida y básica, la catálisis covalente y la catálisis por iones metálicos. [ 11 ] Estas interacciones disminuyen la energía de activación de una reacción química al proporcionar interacciones favorables que estabilizan la molécula de alta energía. La unión enzimática permite una mayor proximidad y la exclusión de sustancias irrelevantes para la reacción. Además, esta unión específica inhibe las reacciones secundarias. [ 15 ] [ 11 ]

Entre los tipos de enzimas que pueden realizar estas acciones se incluyen las oxidorreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas. [ 16 ]

Por ejemplo, la transferasa hexocinasa cataliza la fosforilación de la glucosa para producir glucosa-6-fosfato. Los residuos del sitio activo de la hexocinasa permiten la estabilización de la molécula de glucosa en dicho sitio e impulsan el inicio de una vía alternativa de interacciones favorables, disminuyendo así la energía de activación. [ 17 ]

Inhibición

La inhibición de proteínas mediante la unión de inhibidores puede provocar obstrucciones en la regulación de vías metabólicas, la regulación homeostática y la función fisiológica.

Los inhibidores competitivos compiten con el sustrato para unirse a las enzimas libres en los sitios activos, impidiendo así la formación del complejo enzima-sustrato tras la unión. Por ejemplo, la intoxicación por monóxido de carbono se produce por la unión competitiva del monóxido de carbono con el oxígeno en la hemoglobina.

Los inhibidores no competitivos , por otro lado, se unen simultáneamente con el sustrato en los sitios activos. Al unirse a un complejo enzima-sustrato (ES), se forma un complejo enzima-sustrato-inhibidor (ESI). Al igual que con los inhibidores competitivos, la velocidad de formación del producto también disminuye. [ 4 ]

Por último, los inhibidores mixtos pueden unirse tanto a la enzima libre como al complejo enzima-sustrato. Sin embargo, a diferencia de los inhibidores competitivos y no competitivos, los inhibidores mixtos se unen al sitio alostérico. La unión alostérica induce cambios conformacionales que pueden aumentar la afinidad de la proteína por el sustrato. Este fenómeno se denomina modulación positiva. Por el contrario, la unión alostérica que disminuye la afinidad de la proteína por el sustrato se denomina modulación negativa. [ 18 ]

Tipos

Sitio activo

En el sitio activo, un sustrato se une a una enzima para inducir una reacción química. [ 19 ] [ 20 ] Los sustratos, los estados de transición y los productos pueden unirse al sitio activo, así como cualquier inhibidor competitivo. [ 19 ] Por ejemplo, en el contexto de la función proteica, la unión del calcio a la troponina en las células musculares puede inducir un cambio conformacional en la troponina. Esto permite que la tropomiosina exponga el sitio de unión actina-miosina al que se une la cabeza de miosina para formar un puente cruzado e inducir una contracción muscular . [ 21 ]

En el contexto de la sangre, un ejemplo de unión competitiva es el monóxido de carbono, que compite con el oxígeno por el sitio activo del hemo . La alta afinidad del monóxido de carbono puede superar la del oxígeno en presencia de bajas concentraciones de este último. En estas circunstancias, la unión del monóxido de carbono induce un cambio conformacional que dificulta la unión del hemo al oxígeno, lo que resulta en intoxicación por monóxido de carbono. [ 4 ]

Unión enzimática competitiva y no competitiva en el sitio activo y regulador (alostérico) respectivamente.

Sitio alostérico

En el sitio regulador, la unión de un ligando puede provocar una función proteica amplificada o inhibida. [ 4 ] [ 22 ] La unión de un ligando a un sitio alostérico de una enzima multimérica a menudo induce cooperatividad positiva, es decir, la unión de un sustrato induce un cambio conformacional favorable y aumenta la probabilidad de que la enzima se una a un segundo sustrato. [ 23 ] Los ligandos del sitio regulador pueden ser homotrópicos o heterotrópicos , en los que uno o varios tipos de moléculas afectan la actividad enzimática, respectivamente. [ 24 ]

Las enzimas altamente reguladas suelen ser esenciales en las vías metabólicas. Por ejemplo, la fosfofructocinasa (PFK), que fosforila la fructosa en la glucólisis, está regulada principalmente por el ATP. Su regulación en la glucólisis es fundamental, ya que constituye el paso limitante y determinante de la velocidad de la vía. La PFK también controla la cantidad de glucosa destinada a la formación de ATP a través de la vía catabólica . Por lo tanto, a niveles suficientes de ATP, la PFK es inhibida alostéricamente por este. Esta regulación conserva eficazmente las reservas de glucosa, que pueden ser necesarias para otras vías metabólicas. El citrato, un intermediario del ciclo del ácido cítrico, también actúa como regulador alostérico de la PFK. [ 24 ] [ 25 ]

Sitios de unión de cadena simple y de cadena múltiple

Los sitios de unión también pueden caracterizarse por sus características estructurales. Los sitios de cadena única (de ligandos "monodesmicos", μόνος: único, δεσμός: unión) están formados por una sola cadena proteica, mientras que los sitios de cadena múltiple (de ligandos "polidesmicos", πολοί: muchos) [ 26 ] son ​​frecuentes en los complejos proteicos y están formados por ligandos que se unen a más de una cadena proteica, típicamente en o cerca de las interfaces proteicas. Investigaciones recientes muestran que la estructura del sitio de unión tiene profundas consecuencias para la biología de los complejos proteicos (evolución de la función, alostería). [ 27 ] [ 28 ]

Sitios de unión crípticos

Los sitios de unión crípticos son aquellos que se forman transitoriamente en forma apo o que se inducen por la unión de un ligando. Considerar los sitios de unión crípticos aumenta el tamaño del proteoma humano potencialmente " fármaco " de ~40% a ~78% de las proteínas asociadas a enfermedades. [ 29 ] Los sitios de unión se han investigado mediante: máquina de vectores de soporte aplicada al conjunto de datos "CryptoSite", [ 29 ] extensión del conjunto de datos "CryptoSite", [ 30 ] simulación de dinámica molecular a largo plazo con modelo de estado de Markov y con experimentos biofísicos, [ 31 ] e índice de sitio críptico basado en el área de superficie accesible relativa . [ 32 ]

Curvas de unión

Los patrones de unión sigmoideos frente a los hiperbólicos demuestran el carácter cooperativo y no cooperativo de las enzimas.

Las curvas de unión describen el comportamiento de unión de un ligando a una proteína. Estas curvas se caracterizan por su forma, sigmoidal o hiperbólica, que reflejan si la proteína presenta un comportamiento de unión cooperativo o no cooperativo, respectivamente. [ 33 ] Normalmente, el eje x describe la concentración del ligando y el eje y describe la saturación fraccional de los ligandos unidos a todos los sitios de unión disponibles. [ 4 ] La ecuación de Michaelis-Menten se utiliza habitualmente para determinar la forma de la curva. Esta ecuación se deriva a partir de condiciones de estado estacionario y tiene en cuenta las reacciones enzimáticas que tienen lugar en solución. Sin embargo, cuando la reacción tiene lugar mientras la enzima está unida a un sustrato, la cinética se comporta de manera diferente. [ 34 ]

El modelado con curvas de unión es útil para evaluar las afinidades de unión del oxígeno a la hemoglobina y la mioglobina en la sangre. La hemoglobina, que posee cuatro grupos hemo, presenta una unión cooperativa . Esto significa que la unión del oxígeno a un grupo hemo de la hemoglobina induce un cambio conformacional favorable que aumenta la afinidad de unión del oxígeno a los siguientes grupos hemo. En estas circunstancias, la curva de unión de la hemoglobina será sigmoidal debido a su mayor afinidad de unión al oxígeno. Dado que la mioglobina solo tiene un grupo hemo, presenta una unión no cooperativa, que se representa como hiperbólica en una curva de unión. [ 35 ]

Aplicaciones

Las diferencias bioquímicas entre distintos organismos y los humanos son útiles para el desarrollo de fármacos . Por ejemplo, la penicilina mata las bacterias al inhibir la enzima bacteriana DD -transpeptidasa , destruyendo el desarrollo de la pared celular bacteriana e induciendo la muerte celular. Por lo tanto, el estudio de los sitios de unión es relevante para muchos campos de investigación, incluidos los mecanismos del cáncer, [ 36 ] la formulación de fármacos [ 37 ] y la regulación fisiológica. [ 38 ] La formulación de un inhibidor para silenciar la función de una proteína es una forma común de terapia farmacéutica. [ 39 ]

El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa al competir con el sustrato, el ácido fólico. El sitio de unión se muestra en azul, el inhibidor en verde y el sustrato en negro.

En el ámbito del cáncer, se utilizan ligandos modificados genéticamente para que tengan una apariencia similar a la del ligando natural, con el fin de inhibir el crecimiento tumoral. Por ejemplo, el metotrexato , un quimioterapéutico , actúa como un inhibidor competitivo en el sitio activo de la dihidrofolato reductasa . [ 40 ] Esta interacción inhibe la síntesis de tetrahidrofolato , interrumpiendo la producción de ADN, ARN y proteínas. [ 40 ] La inhibición de esta función reprime el crecimiento neoplásico y mejora la psoriasis grave y la artritis reumatoide en adultos . [ 39 ]

En las enfermedades cardiovasculares, se utilizan fármacos como los betabloqueantes para tratar a pacientes con hipertensión. Los betabloqueantes (β-bloqueadores) son agentes antihipertensivos que bloquean la unión de las hormonas adrenalina y noradrenalina a los receptores β1 y β2 en el corazón y los vasos sanguíneos. Estos receptores normalmente median la respuesta simpática de "lucha o huida", que provoca la constricción de los vasos sanguíneos. [ 41 ]

Los inhibidores competitivos también se encuentran ampliamente disponibles comercialmente. La toxina botulínica , conocida comercialmente como Botox, es una neurotoxina que causa parálisis flácida en el músculo debido a su unión a los nervios dependientes de la acetilcolina. Esta interacción inhibe las contracciones musculares, dando la apariencia de músculo liso. [ 42 ]

Se han desarrollado varias herramientas computacionales para la predicción de la ubicación de sitios de unión en proteínas. [ 22 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Estas se pueden clasificar a grandes rasgos en basadas en secuencias o basadas en estructuras. [ 44 ] Los métodos basados ​​en secuencias se basan en la suposición de que las secuencias de porciones funcionalmente conservadas de las proteínas, como el sitio de unión, están conservadas. Los métodos basados ​​en estructuras requieren la estructura 3D de la proteína. Estos métodos, a su vez, se pueden subdividir en métodos basados ​​en plantillas y métodos basados ​​en bolsillos. [ 44 ] Los métodos basados ​​en plantillas buscan similitudes 3D entre la proteína objetivo y proteínas con sitios de unión conocidos. Los métodos basados ​​en bolsillos buscan superficies cóncavas o bolsillos enterrados en la proteína objetivo que poseen características como hidrofobicidad y capacidad de enlaces de hidrógeno que les permitirían unirse a ligandos con alta afinidad. [ 44 ] Aunque aquí se utiliza el término bolsillo, se pueden utilizar métodos similares para predecir sitios de unión utilizados en interacciones proteína-proteína que suelen ser más planas, no en bolsillos. [ 46 ]

Referencias

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