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Reloj epigenético

metilación del ADN Un reloj epigenético es un método analítico utilizado como biomarcador del envejecimiento para estimar la "edad biológica". Este método se basa en las modific...

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metilación del ADN

Un reloj epigenético es un método analítico utilizado como biomarcador del envejecimiento para estimar la "edad biológica". Este método se basa en las modificaciones del ADN relacionadas con la edad que ocurren con el tiempo y regulan la expresión génica . Muchos relojes epigenéticos se basan en el análisis de la metilación del ADN , midiendo la acumulación de grupos metilo en las regiones CpG de las moléculas de ADN. Más recientemente, se han desarrollado nuevos relojes epigenéticos basados ​​en el código de histonas , la accesibilidad de la cromatina y el posicionamiento de los nucleosomas .

Historia

La fuerte correlación entre el envejecimiento y los niveles de metilación del ADN se conoce desde finales de la década de 1960. [ 1 ] Una vasta literatura describe conjuntos de CpG cuyos niveles de metilación del ADN se correlacionan con la edad. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] La primera demostración robusta de que los niveles de metilación del ADN en la saliva podían generar predictores de edad con una precisión promedio de 5,2 años fue publicada por un equipo de UCLA que incluía a Sven Bocklandt, Steve Horvath y Eric Vilain en 2011 (Bocklandt et al. 2011). [ 7 ] [ 8 ] Los laboratorios de Trey Ideker y Kang Zhang en la Universidad de California, San Diego publicaron el reloj epigenético de Hannum (Hannum 2013), [ 9 ] que consistía en 71 marcadores que estiman con precisión la edad basándose en los niveles de metilación de la sangre. El primer reloj epigenético multitejido, el reloj epigenético de Horvath, fue desarrollado por Steve Horvath, profesor de genética humana y bioestadística en la UCLA (Horvath 2013). [ 10 ] [ 11 ] Horvath dedicó más de 4 años a recopilar datos de metilación de ADN de Illumina disponibles públicamente e identificar métodos estadísticos adecuados. [ 12 ]

El estimador de edad se desarrolló utilizando 8000 muestras de 82 conjuntos de datos de matrices de metilación de ADN de Illumina, que abarcan 51 tejidos y tipos de células sanas. La principal innovación del reloj epigenético de Horvath reside en su amplia aplicabilidad: se utiliza el mismo conjunto de 353 CpG y el mismo algoritmo de predicción independientemente de la fuente de ADN dentro del organismo, es decir, no requiere ajustes ni compensaciones. [ 10 ] [ 13 ] Esta propiedad permite comparar las edades de diferentes áreas del cuerpo humano utilizando el mismo reloj de envejecimiento. Poco después, se desarrolló una derivación del reloj de Horvath, la IEAA (Aceleración Intrínseca de la Edad Epigenética), un estimador basado en la composición celular de la sangre.

Una segunda generación de relojes de metilación del ADN surgió unos años después y mejoró la estimación de la edad con respecto a la primera. Esto se debió a la incorporación no solo de variantes epigenéticas como la metilación del ADN, sino también de variantes ambientales como el tabaquismo o la edad cronológica. Entre estos relojes, destacan PhenoAge y GrimAge. PhenoAge es un reloj epigenético que considera la edad cronológica, mientras que GrimAge utiliza los riesgos de mortalidad asociados a la edad, junto con el tabaquismo, entre otros factores de riesgo. La consideración de las variantes ambientales permite a GrimAge superar a cualquier otro reloj epigenético en la predicción de la muerte.

Los relojes de metilación del ADN de tercera generación están diseñados para ser aplicables simultáneamente a múltiples especies. Específicamente, los relojes epigenéticos panmamíferos determinan la edad de los tejidos de todas las especies de mamíferos mediante el análisis de la metilación de la citosina en regiones del ADN altamente conservadas. [ 14 ]

Se siguen desarrollando nuevos relojes epigenéticos basados ​​en otros marcadores. En 2024 se introdujo un reloj de envejecimiento basado en el posicionamiento de nucleosomas derivado del ADN libre de células. [ 15 ] En 2025, se aprovecharon los cambios relacionados con la edad en las marcas de histonas para construir una nueva clase de relojes epigenéticos basados ​​en modificaciones de histonas. [ 16 ] Estos nuevos predictores se muestran prometedores como alternativa a los relojes que utilizan la metilación de la citosina. Se están desarrollando continuamente nuevas herramientas de estimación de la edad, que también facilitan el pronóstico de ciertas enfermedades.

Loci asociados a la edad de forma más robusta

ELOVL2

El gen Elongation O f Very Long Chain Fatty Acids- Like 2 codifica una proteína transmembrana que participa en la síntesis de VLCFA . [ 17 ] La inhibición de su expresión se ha asociado con un mayor envejecimiento de la retina en ratones , mientras que su sobreexpresión resultó en un envejecimiento más lento de la retina. [ 18 ] Los sitios de metilación en la región promotora de este gen han sido consistentemente parte de los más correlacionados con la edad en diferentes estudios. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] La metilación en esos sitios aumenta con la edad, lo que reduce su expresión. [ 22 ]

FHL2

La proteína 2 del dominio LIM de cuatro y medio es un gen implicado en la transducción de señales . El aumento de su expresión se ha asociado con la obesidad. [ 23 ] La metilación en su promotor también está fuertemente correlacionada con la edad en numerosos estudios. [ 24 ] [ 19 ] [ 25 ] En este caso, la metilación, que aumenta con la edad, [ 26 ] se asocia con un aumento enla expresión de FHL2 [ 27 ] pero sorprendentemente también con una disminución de la expresión en algunos tejidos. [ 24 ]

Relación con una causa del envejecimiento biológico

Todavía no se sabe qué mide exactamente la edad de metilación del ADN. Horvath planteó la hipótesis de que la edad de metilación del ADN mide el efecto acumulativo de un sistema de mantenimiento epigenético, pero se desconocen los detalles. El hecho de que la edad de metilación del ADN en sangre prediga la mortalidad por todas las causas en la vejez [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] se ha utilizado para argumentar que se relaciona con un proceso que causa el envejecimiento. [ 28 ] Sin embargo, si un CpG en particular desempeñara un papel causal directo en el proceso de envejecimiento, la mortalidad que creó haría que fuera menos probable que se observara en individuos mayores, lo que haría que el sitio fuera menos probable que se hubiera elegido como predictor; por lo tanto, es probable que los 353 CpG del reloj no tengan ningún efecto causal. [ 32 ] Más bien, el reloj epigenético captura una propiedad emergente del epigenoma. Por otro lado, el reloj de envejecimiento basado en el posicionamiento de los nucleosomas está vinculado a un efecto mecanicista de aumento de las distancias genómicas promedio entre nucleosomas con el envejecimiento. [ 15 ]

Teoría del reloj epigenético del envejecimiento

En 2010, Axel Schumacher propuso un nuevo modelo unificador del envejecimiento y el desarrollo de enfermedades complejas, que incorpora teorías clásicas del envejecimiento y la epigenética . [ 33 ] [ 34 ] Steve Horvath y Kenneth Raj [ 35 ] extendieron esta teoría, proponiendo una teoría del reloj epigenético del envejecimiento con los siguientes principios:

  • El envejecimiento biológico resulta como consecuencia no intencionada tanto de los programas de desarrollo como de los programas de mantenimiento, cuyas huellas moleculares dan lugar a estimadores de la edad basados ​​en la metilación del ADN.
  • Los mecanismos precisos que vinculan los procesos moleculares innatos (que subyacen a la edad de la metilación del ADN) con el deterioro de la función tisular probablemente se relacionan tanto con cambios intracelulares (que conducen a una pérdida de la identidad celular) como con cambios sutiles en la composición celular, por ejemplo, en las células madre somáticas que funcionan correctamente.
  • A nivel molecular, la edad determinada por la metilación del ADN es un indicador inmediato de un conjunto de procesos de envejecimiento innatos que, junto con otras causas fundamentales e independientes del envejecimiento, perjudican la función de los tejidos.

Motivación para la creación de relojes biológicos

En general, se espera que los relojes biológicos de envejecimiento y los biomarcadores del envejecimiento encuentren muchos usos en la investigación biológica, ya que la edad es una característica fundamental de la mayoría de los organismos . Las mediciones precisas de la edad biológica (relojes biológicos de envejecimiento) podrían ser útiles para

En general, se espera que los relojes biológicos sean útiles para estudiar las causas del envejecimiento y las posibles medidas para combatirlo. Sin embargo, solo pueden reflejar los efectos de las intervenciones que afectan la tasa de envejecimiento futuro, es decir, la pendiente de la curva de Gompertz, que indica el aumento de la mortalidad con la edad, y no los de las intervenciones que actúan en un momento específico, por ejemplo, para reducir la mortalidad en todas las edades, es decir, la intersección de la curva de Gompertz. [ 32 ]

Propiedades del reloj de Horvath

El reloj se define como un método de estimación de la edad basado en 353 marcadores epigenéticos en el ADN. Estos 353 marcadores miden la metilación del ADN de los dinucleótidos CpG . La edad estimada ("edad predicha" en el lenguaje matemático), también conocida como edad de metilación del ADN, tiene las siguientes propiedades: primero, es cercana a cero para las células madre embrionarias e inducidas pluripotentes ; segundo, se correlaciona con el número de pasajes celulares ; tercero, da lugar a una medida de aceleración del envejecimiento altamente heredable; y cuarto, es aplicable a los tejidos de chimpancé (que se utilizan como análogos humanos para fines de pruebas biológicas). El crecimiento del organismo (y la división celular concomitante ) produce una alta frecuencia del reloj epigenético que disminuye a una frecuencia constante (dependencia lineal) después de la edad adulta (20 años). [ 10 ] El hecho de que la edad de metilación del ADN en sangre prediga la mortalidad por todas las causas en la vejez incluso después de ajustar por factores de riesgo conocidos [ 28 ] [ 29 ] es compatible con una variedad de relaciones causales, por ejemplo, una causa común para ambos. De manera similar, los marcadores de aptitud física y mental están asociados con el reloj epigenético (menores capacidades asociadas con la aceleración de la edad). [ 36 ] Subestima sistemáticamente la edad de los individuos mayores. [ 37 ]

Entre las características más destacadas del reloj epigenético de Horvath se encuentra su aplicabilidad a un amplio espectro de tejidos y tipos celulares. Dado que permite comparar las edades de diferentes tejidos de un mismo individuo, puede utilizarse para identificar tejidos que muestran signos de envejecimiento acelerado debido a una enfermedad.

Estimadores genéticos en el reloj de Horvath

El reloj de Horvath, específicamente la variante IEAA, está asociado con varios genes relacionados con el envejecimiento:14

  • TRIM59: perteneciente a la familia de motivos tripartitos , fuertemente asociado con la edad cronológica y cuya expresión se ha observado en múltiples tipos de cáncer.
  • SMC4 : inhibe la senescencia celular , un rasgo distintivo del envejecimiento.
  • KPNA4 : miembro de la familia de las importinas, receptores de transporte nuclear. Se ha propuesto que la disfunción del transporte nuclear es un marcador del envejecimiento.
  • CD46 : codifica un regulador de la función de las células T y del sistema del complemento , un componente clave del sistema inmunitario innato donde promueve la inflamación.
  • ATP8B4: codifica una proteína transportadora de lípidos y contiene variantes que se han asociado con la enfermedad de Alzheimer.
  • CXXC4: codifica Idax, un inhibidor de la señalización Wnt [ 38 ]

Enfoque estadístico

El enfoque básico consiste en formar un promedio ponderado de los 353 CpG del reloj, que luego se transforma en edad de metilación del ADN mediante una función de calibración. Esta función revela que el reloj epigenético tiene una alta frecuencia de reloj hasta la edad adulta, después de la cual se ralentiza hasta alcanzar una frecuencia constante. Utilizando los conjuntos de datos de entrenamiento, Horvath empleó un modelo de regresión penalizada ( regularización Elastic Net ) para realizar una regresión de una versión calibrada de la edad cronológica sobre 21 369 sondas CpG presentes tanto en la plataforma Illumina 450K como en la 27K, con menos de 10 valores faltantes. La edad de metilación del ADN se define como la edad estimada ("predicha"). El predictor Elastic Net seleccionó automáticamente 353 CpG. De estos, 193 se correlacionan positivamente con la edad, mientras que los 160 restantes se correlacionan negativamente. El software R y una herramienta web de libre acceso se pueden encontrar en la siguiente página web. [ 39 ]

Exactitud

El error medio de la edad estimada es de 3,6 años en un amplio espectro de tejidos y tipos de células, [ 10 ] aunque este aumenta para individuos mayores [ 37 ] El reloj epigenético funciona bien en tejidos heterogéneos (por ejemplo, sangre total, células mononucleares de sangre periférica, muestras cerebelosas, corteza occipital, epitelio bucal, colon, tejido adiposo, riñón, hígado, pulmón, saliva, cuello uterino, epidermis, músculo) así como en tipos de células individuales como células T CD4, monocitos CD14, células gliales, neuronas, células B inmortalizadas, células estromales mesenquimales. [ 10 ] Sin embargo, la precisión depende en cierta medida de la fuente del ADN.

Comparación con otros relojes biológicos

El reloj epigenético conduce a una predicción de la edad cronológica que tiene un coeficiente de correlación de Pearson de r = 0,96 con la edad cronológica (Figura 2 en [ 10 ] ). Por lo tanto, la correlación de la edad está cerca de su valor de correlación máximo posible de 1. Otros relojes biológicos se basan en a) longitud del telómero , b) niveles de expresión de p16INK4a (también conocido como locus INK4a/ARF), [ 40 ] y c) mutaciones de microsatélites . [ 41 ] La correlación entre la edad cronológica y la longitud del telómero es r = −0,51 en mujeres y r = −0,55 en hombres. [ 42 ] La correlación entre la edad cronológica y los niveles de expresión de p16INK4a en células T es r = 0,56. [ 43 ]

Aplicaciones de los relojes epigenéticos

Al contrastar la edad de metilación del ADN (edad estimada) con la edad cronológica, se pueden definir medidas de aceleración del envejecimiento. La aceleración del envejecimiento se puede definir como la diferencia entre la edad de metilación del ADN y la edad cronológica. Alternativamente, se puede definir como el residuo resultante de la regresión de la edad de metilación del ADN sobre la edad cronológica. Esta última medida resulta atractiva porque no se correlaciona con la edad cronológica. Un valor positivo/negativo de aceleración de la edad epigenética sugiere que el tejido subyacente envejece más rápido/lento de lo esperado.

Estudios genéticos de la aceleración de la edad epigenética

La heredabilidad en sentido amplio (definida mediante la fórmula de Falconer ) de la aceleración de la edad en la sangre de sujetos mayores es de alrededor del 40%, pero parece ser mucho mayor en recién nacidos. [ 10 ] De manera similar, se encontró que la aceleración de la edad del tejido cerebral (corteza prefrontal) era del 41% en sujetos mayores. [ 44 ] Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de la aceleración de la edad epigenética en muestras de cerebro post mortem han identificado varios SNP con un nivel de significación de todo el genoma. [ 45 ] [ 46 ] Los GWAS de la aceleración de la edad en la sangre han identificado varios loci genéticos significativos de todo el genoma, incluido el locus del gen de la transcriptasa inversa de la telomerasa ( TERT ). [ 47 ] Las variantes genéticas asociadas con una mayor longitud de los telómeros de los leucocitos en el gen TERT confieren paradójicamente una mayor aceleración de la edad epigenética en la sangre. [ 47 ]

Factores del estilo de vida

En general, los factores del estilo de vida tienen asociaciones débiles con la aceleración de la edad epigenética en sangre. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] Los estudios transversales de las tasas de envejecimiento epigenético extrínseco en sangre muestran que el envejecimiento epigenético reducido se correlaciona con una mayor educación, una dieta rica en vegetales con carnes magras, un consumo moderado de alcohol y actividad física [ 49 ] y los riesgos asociados con el síndrome metabólico . Sin embargo, los estudios sugieren que los altos niveles de consumo de alcohol se asocian con el envejecimiento acelerado de ciertos relojes epigenéticos. [ 50 ]

Obesidad y síndrome metabólico

El reloj epigenético se utilizó para estudiar la relación entre el alto índice de masa corporal (IMC) y las edades de metilación del ADN de la sangre, el hígado, el músculo y el tejido adiposo humanos. [ 51 ] Se pudo observar una correlación significativa (r = 0,42) entre el IMC y la aceleración de la edad epigenética para el hígado. Un tamaño de muestra mucho mayor (n = 4200 muestras de sangre) reveló una correlación débil pero estadísticamente significativa (r = 0,09) entre el IMC y la aceleración de la edad intrínseca de la sangre. [ 48 ] El mismo estudio grande encontró que varios biomarcadores del síndrome metabólico (niveles de glucosa, insulina, triglicéridos, proteína C reactiva, relación cintura-cadera ) estaban asociados con la aceleración de la edad epigenética en la sangre. [ 48 ] Por el contrario, los altos niveles de colesterol HDL se asociaron con una menor tasa de envejecimiento epigenético de la sangre. [ 48 ] Otras investigaciones sugieren asociaciones muy fuertes entre un índice de masa corporal más alto , una relación cintura-cadera y una circunferencia de cintura , y relojes epigenéticos acelerados, con evidencia de que la actividad física puede disminuir estos efectos. [ 49 ]

El tejido mamario femenino es más antiguo de lo esperado.

La edad de metilación del ADN es mayor que la edad cronológica en el tejido mamario femenino adyacente al tejido canceroso. [ 10 ] Dado que el tejido normal adyacente a otros tipos de cáncer no presenta un efecto de aceleración de la edad similar, este hallazgo sugiere que el tejido mamario femenino normal envejece más rápido que otras partes del cuerpo. [ 10 ] De manera similar, se ha encontrado que las muestras de tejido mamario normal de mujeres sin cáncer son sustancialmente más antiguas que las muestras de sangre recolectadas de las mismas mujeres al mismo tiempo. [ 52 ]

Cáncer de mama

En un estudio de tres relojes epigenéticos y el riesgo de cáncer de mama, se encontró que la edad de metilación del ADN se aceleraba en muestras de sangre de mujeres libres de cáncer, años antes del diagnóstico. [ 53 ]

Tejido canceroso

Los tejidos cancerosos muestran efectos de aceleración de la edad tanto positivos como negativos. [ 54 ] Para la mayoría de los tipos de tumores, no se puede observar una relación significativa entre la aceleración de la edad y la morfología del tumor (grado/estadio). [ 10 ] [ 55 ] En promedio, los tejidos cancerosos con TP53 mutado tienen una aceleración de la edad menor que aquellos sin él. [ 10 ] Además, los tejidos cancerosos con alta aceleración de la edad tienden a tener menos mutaciones somáticas que aquellos con baja aceleración de la edad. [ 10 ] [ 55 ] La aceleración de la edad está altamente relacionada con varias aberraciones genómicas en los tejidos cancerosos. Las mutaciones somáticas en los receptores de estrógeno o receptores de progesterona están asociadas con la edad acelerada de DNAm en el cáncer de mama. [ 10 ] Las muestras de cáncer colorrectal con una mutación BRAF (V600E) o hipermetilación del promotor del gen de reparación de errores de emparejamiento MLH1 están asociadas con una mayor aceleración de la edad. [ 10 ] La aceleración de la edad en muestras de glioblastoma multiforme está altamente asociada significativamente con ciertas mutaciones en H3F3A . [ 10 ] Un estudio sugiere que la edad epigenética del tejido sanguíneo puede ser pronóstica de la incidencia de cáncer de pulmón. [ 56 ]

Trisomía 21 (síndrome de Down)

El síndrome de Down conlleva un mayor riesgo de padecer muchas enfermedades crónicas que suelen asociarse a la edad avanzada. Las manifestaciones clínicas del envejecimiento acelerado sugieren que la trisomía 21 aumenta la edad biológica de los tejidos, pero la evidencia molecular que respalda esta hipótesis ha sido escasa. Según el reloj epigenético, la trisomía 21 aumenta significativamente la edad de la sangre y el tejido cerebral (en promedio, 6,6 años). [ 57 ]

Se encontró que la aceleración de la edad epigenética de la corteza prefrontal humana se correlaciona con varias mediciones neuropatológicas que desempeñan un papel en la enfermedad de Alzheimer. [ 44 ] Además, se encontró que está asociada con un deterioro en el funcionamiento cognitivo global y el funcionamiento de la memoria en individuos con enfermedad de Alzheimer. [ 44 ] La edad epigenética de la sangre se relaciona con el funcionamiento cognitivo en los ancianos. [ 36 ] En general, estos resultados sugieren firmemente que el reloj epigenético se presta para medir la edad biológica del cerebro.

El cerebelo envejece lentamente

Ha sido difícil identificar tejidos que parecen evadir el envejecimiento debido a la falta de biomarcadores de edad tisular que permitan comparar las edades de diferentes tejidos. Una aplicación del reloj epigenético a 30 sitios anatómicos de seis centenarios y sujetos más jóvenes reveló que el cerebelo envejece lentamente: es aproximadamente 15 años más joven de lo esperado en un centenario. [ 58 ] Este hallazgo podría explicar por qué el cerebelo exhibe menos características neuropatológicas de demencias relacionadas con la edad en comparación con otras regiones del cerebro. En sujetos más jóvenes (por ejemplo, menores de 70 años), las regiones y células cerebrales parecen tener aproximadamente la misma edad. [ 10 ] [ 58 ] Se han identificado varios SNP y genes que se relacionan con la edad epigenética del cerebelo. [ 45 ]

enfermedad de Huntington

Se ha descubierto que la enfermedad de Huntington aumenta las tasas de envejecimiento epigenético de varias regiones del cerebro humano. [ 59 ]

Los centenarios envejecen lentamente

Los descendientes de semi-supercentenarios (sujetos que alcanzaron una edad de 105 a 109 años) tienen una edad epigenética menor que los controles de la misma edad (diferencia de edad = 5,1 años en sangre) y los centenarios son más jóvenes (8,6 años) de lo esperado según su edad cronológica. [ 31 ]

Infección por VIH y SIV

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 ( VIH -1 ) se asocia con síntomas clínicos de envejecimiento acelerado, como lo demuestra el aumento de la incidencia y la diversidad de enfermedades relacionadas con la edad a edades relativamente tempranas. Sin embargo, ha sido difícil detectar un efecto de envejecimiento acelerado a nivel molecular. Un análisis del reloj epigenético del ADN humano de sujetos VIH+ y controles detectó un efecto significativo de aceleración de la edad en el tejido cerebral (7,4 años) y sanguíneo (5,2 años) debido a la infección por VIH-1. [ 60 ] Estos resultados son consistentes con un estudio independiente que también encontró un avance de edad de 5 años en la sangre de pacientes con VIH y un fuerte efecto del locus HLA. [ 61 ] Una infección progresiva por el virus de la inmunodeficiencia símica en macacos rhesus (SIVmac), un modelo de primate no humano del SIDA, causa aceleración de la edad epigenética en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y los tejidos internos. [ 62 ]

enfermedad de Parkinson

Un estudio a gran escala sugiere que la sangre de los sujetos con enfermedad de Parkinson, en particular su proporción de granulocitos, exhibe efectos de envejecimiento acelerado (relativamente débiles). [ 63 ]

Trastorno del desarrollo: síndrome X

Los niños con un trastorno muy raro conocido como síndrome X mantienen la apariencia de rasgos infantiles persistentes a medida que envejecen desde el nacimiento hasta la edad adulta. Dado que el desarrollo físico de estos niños se retrasa drásticamente, parecen ser niños pequeños o, en el mejor de los casos, preescolares. Según un análisis del reloj epigenético, el tejido sanguíneo de los casos de síndrome X no es más joven de lo esperado. [ 64 ]

La menopausia acelera el envejecimiento epigenético.

Los siguientes resultados sugieren firmemente que la pérdida de hormonas femeninas resultante de la menopausia acelera la tasa de envejecimiento epigenético de la sangre y posiblemente la de otros tejidos. [ 65 ] Primero, se ha encontrado que la menopausia precoz está asociada con una mayor aceleración de la edad epigenética de la sangre. [ 65 ] Segundo, la menopausia quirúrgica (debido a la ooforectomía bilateral ) está asociada con la aceleración de la edad epigenética en la sangre y la saliva. Tercero, la terapia hormonal menopáusica , que mitiga la pérdida hormonal, está asociada con una aceleración negativa de la edad de las células bucales (pero no de las células sanguíneas). [ 65 ] Cuarto, los marcadores genéticos que están asociados con la menopausia precoz también están asociados con una mayor aceleración de la edad epigenética en la sangre. [ 65 ]

Senescencia celular versus envejecimiento epigenético

Un aspecto desconcertante del envejecimiento biológico es la naturaleza y el papel de las células senescentes. No está claro si los tres tipos principales de senescencia celular, a saber, la senescencia replicativa, la senescencia inducida por oncogenes y la senescencia inducida por daño en el ADN, describen el mismo fenómeno provocado por diferentes causas, o si cada uno de ellos es distinto, y cómo se asocian con el envejecimiento epigenético. Se encontró que la inducción de la senescencia replicativa (SR) y la senescencia inducida por oncogenes (SIO) estaban acompañadas por el envejecimiento epigenético de las células primarias, pero la senescencia inducida por daño en el ADN no lo estaba, a pesar de que la SR y la SIO activan la vía de respuesta al daño en el ADN celular. [ 66 ] Estos resultados resaltan la independencia de la senescencia celular del envejecimiento epigenético. En consonancia con esto, las células inmortalizadas por telomerasa continuaron envejeciendo (según el reloj epigenético) sin haber sido tratadas con inductores de senescencia ni agentes que dañan el ADN, lo que reafirma la independencia del proceso de envejecimiento epigenético respecto de los telómeros, la senescencia celular y la vía de respuesta al daño del ADN. Si bien el desacoplamiento de la senescencia del envejecimiento celular parece, a primera vista, incompatible con el hecho de que las células senescentes contribuyen a la manifestación física del envejecimiento del organismo, como demostraron Baker et al., donde la eliminación de células senescentes ralentizó el envejecimiento. [ 67 ]

El análisis del reloj epigenético de la senescencia, sin embargo, sugiere que la senescencia celular es un estado al que las células se ven obligadas como resultado de presiones externas tales como daño en el ADN, expresión ectópica de oncogenes y proliferación exhaustiva de células para reponer aquellas eliminadas por factores externos/ambientales. [ 66 ] Estas células senescentes, en número suficiente, probablemente causarán el deterioro de los tejidos, lo que se interpreta como envejecimiento del organismo. Sin embargo, a nivel celular, el envejecimiento, medido por el reloj epigenético, es distinto de la senescencia. Es un mecanismo intrínseco que existe desde el nacimiento de la célula y continúa. Esto implica que si las células no son desviadas a la senescencia por las presiones externas descritas anteriormente, aún continuarían envejeciendo. Esto es consistente con el hecho de que los ratones con telómeros naturalmente largos aún envejecen y finalmente mueren incluso cuando la longitud de sus telómeros es mucho mayor que el límite crítico, y envejecen prematuramente cuando sus telómeros se acortan forzosamente, debido a la senescencia replicativa. Por lo tanto, la senescencia celular es una vía por la cual las células salen prematuramente del curso natural del envejecimiento celular. [ 66 ]

Efecto del sexo y la raza/etnia

Los hombres envejecen más rápido que las mujeres según la aceleración de la edad epigenética en sangre, cerebro y saliva, pero depende de la estructura que se esté investigando y del estilo de vida. [ 68 ] El método del reloj epigenético se aplica a todos los grupos raciales/étnicos examinados en el sentido de que la edad de metilación del ADN está altamente correlacionada con la edad cronológica. Pero la etnia puede estar asociada con la aceleración de la edad epigenética. [ 68 ] Por ejemplo, la sangre de los hispanos y los tsimané envejece más lentamente que la de otras poblaciones, lo que podría explicar la paradoja de la mortalidad hispana . [ 68 ]

Efecto rejuvenecedor debido al trasplante de células madre en sangre.

El trasplante de células madre hematopoyéticas , que consiste en trasplantar estas células de un donante joven a un receptor de mayor edad, rejuvenece la edad epigenética de la sangre hasta igualarla a la del donante. Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped se asocia con un aumento de la edad de metilación del ADN. [ 69 ]

Progeria

La progeria del adulto, también conocida como síndrome de Werner, se asocia con una aceleración de la edad epigenética en la sangre. [ 70 ] Las muestras de fibroblastos de niños con progeria de Hutchinson-Gilford muestran efectos de envejecimiento epigenético acelerado según el reloj epigenético de "piel y sangre", pero no según el reloj pantisámico original de Horvath. [ 71 ]

Mecanismo biológico detrás del reloj epigenético

Posible explicación 1: Sistema de mantenimiento epigenómico

Horvath planteó la hipótesis de que su reloj surge de una huella de metilación dejada por un sistema de mantenimiento epigenómico. [ 10 ]

Posible explicación 2: Daños en el ADN no reparados

Los daños endógenos del ADN ocurren con frecuencia, incluyendo alrededor de 50 roturas de doble cadena de ADN por ciclo celular [ 72 ] y alrededor de 10 000 daños oxidativos por día (ver daño del ADN (de origen natural) ). Durante la reparación de las roturas de doble cadena se introducen muchas alteraciones epigenéticas, y en un porcentaje de casos, las alteraciones epigenéticas permanecen después de que se completa la reparación, incluyendo un aumento de la metilación de los promotores de las islas CpG. [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] Recientemente se encontraron alteraciones epigenéticas similares, pero generalmente transitorias, durante la reparación de daños oxidativos causados ​​por H₂O₂ , y se sugirió que ocasionalmente estas alteraciones epigenéticas también pueden permanecer después de la reparación. [ 76 ] Estas alteraciones epigenéticas acumuladas pueden contribuir al reloj epigenético. La acumulación de alteraciones epigenéticas puede ser paralela a la acumulación de daños del ADN no reparados que se proponen como causantes del envejecimiento (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ). En consonancia con la acumulación estocástica de daño en el ADN, se ha observado que las alteraciones relacionadas con la edad en la metilación del ADN experimentan predominantemente cambios estocásticos a medida que los individuos envejecen. [ 77 ] Esta acumulación de variación estocástica ha demostrado tener la capacidad suficiente para generar relojes de envejecimiento, lo que respalda aún más la idea de que los cambios epigenéticos pueden ser impulsados ​​por la acumulación gradual de daño estocástico no programado. [ 78 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Wang M, Lemos B (marzo de 2019). " El ADN ribosomal alberga un reloj biológico del envejecimiento conservado evolutivamente" . Genome Research . 29 (3): 325– 333. doi : 10.1101/gr.241745.118 . PMC 6396418. PMID 30765617 .  
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