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Epigenética del trastorno bipolar

La epigenética del trastorno bipolar estudia el efecto que la epigenética tiene en el desencadenamiento y mantenimiento de este trastorno . El trastorno bipolar es un trastorno ...

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La epigenética del trastorno bipolar estudia el efecto que la epigenética tiene en el desencadenamiento y mantenimiento de este trastorno . El trastorno bipolar es un trastorno crónico del estado de ánimo, caracterizado por episodios maníacos y depresivos . Los síntomas de un episodio maníaco incluyen euforia, falta de sueño y disminución de la inhibición, mientras que los síntomas de un episodio depresivo incluyen tristeza, letargo y disminución de la motivación.

Existen diferentes tipos de trastorno bipolar; los dos más comunes son el trastorno bipolar I y el trastorno bipolar II. Se diagnostica trastorno bipolar I si los episodios maníacos duran al menos siete días consecutivos y se presentan síntomas depresivos mayores durante dos semanas. En el trastorno bipolar II , los pacientes experimentan episodios hipomaníacos más cortos o síntomas maníacos que tienen un impacto menos perturbador en su vida diaria. En ocasiones, los pacientes pueden experimentar ciclos extremos en los que presentan cuatro o más episodios de manía y depresión mayor en un año. [ 1 ]

Además de afectar el estado de ánimo, las personas con trastorno bipolar suelen presentar deterioro de las capacidades cognitivas, afectando la memoria, el habla, la atención y la toma de decisiones. El trastorno bipolar tiene una de las tasas de suicidio más altas entre los trastornos psiquiátricos, así como altas tasas de comorbilidad con trastornos por consumo de alcohol y sustancias . [ 2 ]

El trastorno bipolar tiene un componente genético . [ 3 ] Esto significa que la secuencia de nucleótidos en el ADN contiene información que puede conducir al trastorno bipolar en los individuos. Los investigadores determinaron que el trastorno bipolar tiene un componente genético al comparar a individuos diagnosticados con el trastorno con aquellos que no lo han sido. Sin embargo, los hallazgos son inconsistentes en cuanto a qué genes específicos están involucrados.

Las dificultades que han tenido los investigadores para identificar de forma concluyente los genes causantes del trastorno bipolar los han llevado a buscar un componente epigenético en este trastorno. La epigenética estudia los fenotipos hereditarios que se producen sin cambios en la secuencia primaria del ADN. Generalmente, la epigenética se centra en la expresión y la regulación de los genes. Algunos mecanismos epigenéticos comunes incluyen la metilación del ADN y la modificación de las histonas . Se requiere más investigación sobre la epigenética del trastorno bipolar para llegar a una conclusión definitiva; sin embargo, los resultados actuales han proporcionado información prometedora que respalda la idea de que el trastorno bipolar es causado por una combinación de factores genéticos y epigenéticos.

Impacto de la metilación genética

La metilación del ADN es una forma de modificación epigenética comúnmente investigada por su papel en la disminución de la expresión génica. La metilación del ADN funciona añadiendo grupos metilo a las moléculas de ADN. Estos grupos afectan la actividad del gen sin alterar la secuencia de ADN. Se ha demostrado que la metilación del ADN recluta proteínas, como las proteínas de unión a metilo del ADN y las proteínas policomb , que participan en la represión génica e impiden que los factores de transcripción se unan al ADN. [ 4 ] También se ha demostrado que la metilación del ADN afecta la expresión de genes con importantes implicaciones neuronales, como el gen BDNF y los genes serotoninérgicos . [ 4 ]

Metilación del ADN del gen BDNF

El gen del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) desempeña un papel en el crecimiento, la diferenciación y el mantenimiento de las neuronas . Se han observado diferencias consistentes entre pacientes con trastorno bipolar y controles en los niveles de metilación de citosina de las regiones promotoras 3 y 5 del gen BDNF. El tipo de metilación en estas regiones es la metilación de nucleótidos de citosina. Típicamente, se observa hipermetilación de estas regiones promotoras en pacientes con trastorno bipolar. Se observó hipermetilación de los genes BDNF en neuronas de la corteza frontal en pacientes con trastorno bipolar. Cuando el promotor de los genes BDNF está hipermetilado, la expresión de BDNF se reduce y, por lo tanto, disminuyen sus niveles. [ 5 ]

Furthermore, patients with bipolar disorder have been shown to have lower levels of BDNF mRNA,[6] showing that the increased methylation is indeed producing lower amounts of transcript. Decreased levels of BDNF have also been found in post mortem tissues of people who committed suicide[7] and people with schizophrenia.[8] However, BDNF gene promoter region 1 did not have major differences in methylation level between bipolar disorder groups and control groups.

When taking into consideration pharmaceutical treatment, subjects who are on both mood stabilizers and antidepressants are found to have higher levels of DNA methylation at this gene than those who are only on mood stabilizing treatments.[4] Positive correlations have been found between BDNF increased methylation levels and childhood trauma, severity of depression, impulsivity, and hopelessness.[8] Patients with bipolar disorder and in a depressive states have far more methylation of the promoter for BDNF than patients in manic or mixed states.[5] There is a strong body of evidence implicating BDNF as a critical component within bipolar disorder. Changes in methylation of this gene or its regulatory sequences can affect the levels of BDNF within an individual.

Serotonergic genes

The neurotransmitter serotonin is known for its function as a mood stabilizer and its role in regulating a variety of nervous system functions such as sleep, memory, learning, and mood. Low serotonin levels are typically observed in the depressive phase of bipolar disorder 1.[9] Increased methylation of the 5-HTT transporter and 5-HTR1A receptor genes of the serotonergic system were observed in individuals with bipolar disorder.[4]

The 5-HTT transporter is responsible for the reuptake of serotonin from the synaptic cleft back into the presynaptic cell after initial release. This function halts the effect of serotonin on the receptors on the post-synaptic cell and allows the presynaptic cell to replenish its stores of the neurotransmitter. Hypermethylation of the genes encoding this transporter lead to reduced expression of this transporter, and the resulting decrease in presynaptic reuptake is thought to decrease overall serotonin levels in the brain.

Los receptores 5HTR1A se encuentran distribuidos por todo el cerebro y participan en numerosas funciones del sistema nervioso central, como el sueño, el deseo sexual y el estado de ánimo. Una de las funciones principales de este receptor es su papel como autorreceptor en las neuronas que liberan serotonina. La unión de la serotonina al receptor 5HTR1A en una neurona serotoninérgica inicia un mecanismo de retroalimentación negativa que detiene la liberación posterior de serotonina por parte de la neurona. Esto resulta en una disminución de los efectos inducidos por la serotonina en las células postsinápticas y mantiene las reservas de este neurotransmisor en la célula presináptica. La metilación de la región promotora del gen que codifica el receptor 5HTR1A disminuye la concentración de este receptor en todo el cerebro. Por lo tanto, el mecanismo de retroalimentación negativa que regula la transmisión de serotonina se ve afectado, lo que conlleva períodos más prolongados de unión de la serotonina a las células postsinápticas y una disminución de las reservas presinápticas de serotonina.

Otros genes

Los dos genes mencionados anteriormente son los más estudiados; sin embargo, existen otros genes que presentan niveles de metilación diferentes a los de los pacientes control. Un ejemplo de esto es el gen KCNQ3. Este gen codifica un canal de potasio cuya función es prevenir la hiperexcitabilidad neuronal. En la región CpG del exón 11, se observa que los individuos con trastorno bipolar presentan niveles de metilación significativamente menores que los individuos sin este trastorno. [ 5 ] Estos datos se obtuvieron de individuos post mortem con trastorno bipolar. No se llegó a una conclusión general sobre el efecto de esta diferencia de metilación en la expresión génica; sin embargo, es evidente que se debe realizar más investigación sobre este gen. [ 10 ] David Miklowitz, en su libro "The Bipolar Disorder Survival Guide", menciona otros genes que podrían estar implicados en el trastorno bipolar. Enumeró los genes NMDA, MAOA, CAC-NAIC, TENM4 y NCAN. [ 11 ]

En relación con otras enfermedades

El trastorno bipolar se clasifica como un trastorno del estado de ánimo , que es una clasificación de trastornos mentales y del comportamiento que incluye características como episodios maníacos, episodios depresivos, trastornos depresivos recurrentes y trastornos del estado de ánimo persistentes, entre otros. [ 1 ] El trastorno depresivo mayor es un tipo de trastorno del estado de ánimo comúnmente conocido como depresión clínica y se caracteriza por un estado de ánimo bajo, baja autoestima y pérdida de placer en actividades que antes disfrutaba. [ 12 ] El trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor se han relacionado estrechamente debido a los síntomas depresivos similares y los sistemas monoaminérgicos similares que se cree que subyacen a estas afecciones.

Gran parte de la investigación sobre el trastorno bipolar se realiza en conjunto con estudios de otras enfermedades, principalmente la esquizofrenia y el trastorno depresivo mayor. El trastorno bipolar presenta características psicóticas que se solapan con las de la esquizofrenia, y los episodios depresivos en el trastorno bipolar son similares a los del trastorno depresivo mayor.

A pesar de tratarse de trastornos diferentes, la similitud en los síntomas superpuestos sugiere la existencia de sistemas reguladores biológicos subyacentes comunes que se ven afectados, lo que ha llevado a que la investigación sobre estos trastornos arroje resultados similares. Estudios familiares, de gemelos y de adopción han demostrado que existe un componente genético en los trastornos del estado de ánimo. Los estudios de mapeo genético han intentado identificar los genes responsables de estos trastornos; sin embargo, no han producido resultados consistentes. Los investigadores aún no han logrado identificar de forma definitiva un polimorfismo o mutación genética subyacente a estos trastornos. [ 1 ]

Se ha descubierto que el trastorno bipolar es comórbido con varios otros trastornos. La comorbilidad del trastorno de ansiedad con el trastorno bipolar es común, ya que es probable que la mitad de las personas con trastorno bipolar sean diagnosticadas con alguna forma de trastorno de ansiedad . [ 13 ] La esquizofrenia y el trastorno bipolar también se consideran comórbidos, [ 14 ] y se ha descubierto que las anomalías en la sustancia blanca , incluido el nivel de mielinización y la organización de las fibras axonales, son comunes a ambas afecciones. [ 15 ] También se ha descubierto que el trastorno bipolar es comórbido con el trastorno obsesivo-compulsivo y ha dado como resultado tasas de suicidio más altas para los pacientes comórbidos que para los pacientes no comórbidos.

Cada vez hay más evidencia que apunta a anomalías en los mecanismos epigenéticos como causa de trastornos del estado de ánimo como el trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia. Se ha descubierto que las alteraciones en la metilación y la modificación de histonas son mecanismos epigenéticos subyacentes en estos trastornos.

Se ha detectado hipometilación de los genes de la catecol-O-metiltransferasa (MB-COMT), una enzima responsable de la degradación de las catecolaminas, tanto en pacientes con esquizofrenia como con trastorno bipolar. Se sabe que las catecolaminas son importantes reguladores del estado de ánimo. La hipometilación de estos genes sugiere que una mayor producción de esta enzima conlleva una mayor degradación de neurotransmisores, como la dopamina, y podría explicar, desde un punto de vista epigenético y molecular, el desarrollo de estos trastornos del estado de ánimo.

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) desempeña un papel fundamental tanto en el trastorno bipolar como en el trastorno depresivo mayor. El BDNF es una neurotrofina esencial para el desarrollo debido a su función en la plasticidad y la respuesta al estrés. [ 1 ] [ 5 ] Se ha detectado hipermetilación del promotor de los genes BDNF en pacientes con trastorno bipolar y trastorno depresivo mayor. [ 1 ]

Cuando el promotor de los genes BDNF está hipermetilado, la expresión de BDNF se reduce y, por lo tanto, disminuyen sus niveles. Los pacientes con trastorno bipolar y en estado depresivo presentan una metilación del promotor mucho mayor que los pacientes en estado maníaco o mixto. [ 5 ] Esto confirma el papel esencial de BDNF en la formación de estados depresivos y explica por qué está presente tanto en el trastorno bipolar como en el trastorno depresivo mayor, ya que ambos trastornos se caracterizan por estados depresivos.

También se ha demostrado una menor expresión de BDNF en la corteza frontal y la región del hipocampo en pacientes con esquizofrenia, y en estos pacientes, la metilación del sitio promotor fue frecuente. [ 8 ] El BDNF es claramente una proteína fundamental en el organismo y sus niveles bajos pueden tener consecuencias graves para una persona, ya sea que padezca trastorno bipolar u otra afección mental grave.

Tratamientos epigenéticos

Los tratamientos más comunes actualmente para el trastorno bipolar implican el uso de estabilizadores del estado de ánimo para prevenir y tratar los episodios maníacos y depresivos. El litio es el estabilizador del estado de ánimo más utilizado y se considera el más eficaz. Otros fármacos que se recetan comúnmente incluyen anticonvulsivos como el ácido valproico , la lamotrigina , la carbamazepina y la oxcarbazepina . [ 1 ]

Sin embargo, los tratamientos actuales arrojan resultados dispares, ya que se ha observado que, al cabo de un año de tratamiento, el 37 % de los pacientes con trastorno bipolar sufren una recaída con un episodio depresivo o maníaco. A los dos años de tratamiento, esta cifra aumenta al 60 % de los pacientes que experimentan una recaída.

Hay algunos pacientes que se consideran resistentes al tratamiento. [ 1 ] Los pacientes que no responden significativamente al tratamiento durante 6 semanas en la manía, 12 semanas en la depresión del trastorno bipolar y 12 meses o más para el tratamiento a largo plazo se clasifican como pacientes con trastorno bipolar resistente al tratamiento. [ 1 ]

Si bien la mayoría de los fármacos y tratamientos actuales buscan estabilizar el estado de ánimo de los pacientes o controlar sus fluctuaciones, no se ha demostrado que mejoren el deterioro de las capacidades cognitivas y, de hecho, podrían agravarlo. [ 1 ] Dada la actual falta de tratamientos que afecten principalmente los niveles de neurotransmisores, los investigadores consideran que los tratamientos epigenéticos podrían ser una solución potencial, considerando los factores epigenéticos presentes en el trastorno bipolar.

Además del tratamiento farmacológico del trastorno bipolar, también se utiliza la psicoterapia. Se encontró que las personas con trastorno bipolar I y II que se sometieron a terapia centrada en la familia junto con el tratamiento farmacológico tuvieron alrededor de un 30 por ciento menos de recaídas y rehospitalizaciones que las personas bipolares que no lo hicieron. Sin embargo, la eficacia de la terapia cognitivo-conductual es más inconclusa, ya que diferentes estudios dicen que ayudó o que no hubo diferencia. [ 16 ] Con respecto a la epigenética del tratamiento psicoterapéutico, no hay investigación sólida que investigue la correlación entre ambos.

Fármacos que modifican el epigenoma

Los inhibidores de la histona deacetilasa y los inhibidores de la ADN metiltransferasa se utilizan comúnmente en el tratamiento del trastorno bipolar. Se ha demostrado que la olanzapina , un medicamento utilizado para tratar tanto el trastorno bipolar como la esquizofrenia, induce cambios en la metilación del ADN en los genes de los receptores de dopamina . Se ha observado que la metilación aumenta específicamente en el hipocampo, lo cual se identificó en poblaciones de ratas. [ 17 ] Se ha demostrado que la olanzapina es eficaz para disminuir los síntomas maníacos, pero su impacto en los síntomas depresivos no ha sido estadísticamente significativo . [ 18 ]

Se ha descubierto que la quetiapina , un antipsicótico, también modula la metilación del ADN. Se une favorablemente a los receptores 5-HT2A , receptores de serotonina que están implicados en el trastorno bipolar, el trastorno por consumo de alcohol y la depresión. [ 19 ] También se ha observado que aumenta la metilación del ADN. [ 17 ] Este fármaco se ha probado en poblaciones de pacientes con trastorno bipolar II y ha tenido éxito en aliviar los síntomas del estado de ánimo y disminuir las puntuaciones generales de los pacientes en la Escala de Calificación de Manía de Young . [ 18 ] Esta escala es relevante para las personas bipolares ya que mide la gravedad de su manía y estas puntuaciones disminuidas demuestran la eficacia de la quetiapina.

Se ha demostrado que el ácido valproico, un inhibidor de HDAC1 utilizado para tratar la esquizofrenia y el trastorno bipolar, revierte la hipermetilación del gen Reln observada en pacientes con esquizofrenia. Las proteínas histona deacetilasas revierten la acetilación de las proteínas histonas, suprimiendo la expresión del ADN. Por lo tanto, los inhibidores de HDAC1 permiten que los grupos acetilo unidos a las histonas permanezcan en su lugar. Los grupos acetilo en las proteínas histonas pueden actuar como sitios de unión para proteínas que contienen bromodominios y otras proteínas de remodelación de la cromatina que promueven el inicio de la transcripción. A medida que la metilación del ADN disminuye la supresión del ADN, estos grupos acetilo restantes en ciertos genes pueden reclutar proteínas que revierten la metilación.

El ácido valproico disminuye la metilación del ADN en la isla CpG del promotor Cdkn p21. Se cree que los genes Reln también podrían influir en la respuesta terapéutica en el trastorno bipolar, especialmente dado que el ácido valproico ya se utiliza como tratamiento para este trastorno. [ 5 ]

Se ha demostrado que el litio reduce significativamente la metilación en el promotor IV del BDNF, junto con un aumento en los niveles de ARNm del BDNF en ratas. Esto es importante, ya que se cree que el gen BDNF está asociado con la fisiopatología del trastorno bipolar. El litio también es conocido como un inhibidor de la histona deacetilasa.

En general, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se asocian con una disminución de la metilación del ADN en la región promotora del gen S100a10 . Es importante destacar que estos hallazgos se obtuvieron en ratas; sin embargo, se cree que también son útiles en humanos y que existen pocos estudios en humanos que hayan investigado estos mecanismos epigenéticos. En conjunto, esto indica el gran impacto de la metilación del ADN en el tratamiento del trastorno bipolar, así como la implicación de la epigenética en este trastorno en general.

Véase también

Referencias

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