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Erythropoietin receptor

The erythropoietin receptor ( EpoR ) is a protein that in humans is encoded by the EPOR gene . [ 5 ] EpoR is a 52 kDa peptide with a single carbohydrate chain resulting in an ...

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The erythropoietin receptor (EpoR) is a protein that in humans is encoded by the EPORgene.[5] EpoR is a 52 kDapeptide with a single carbohydrate chain resulting in an approximately 56–57 kDa protein found on the surface of EPO responding cells. It is a member of the cytokine receptor family. EpoR pre-exists as dimers. These dimers were originally thought to be formed by extracellular domain interactions,[6] however, it is now assumed that it is formed by interactions of the transmembrane domain[7][8] and that the original structure of the extracellular interaction site was due to crystallisation conditions and does not depict the native conformation.[9] Binding of a 30 kDa ligand erythropoietin (Epo), changes the receptor's conformational change, resulting in the autophosphorylation of Jak2 kinases that are pre-associated with the receptor (i.e., EpoR does not possess intrinsic kinase activity and depends on Jak2 activity).[10][11] At present, the best-established function of EpoR is to promote proliferation and rescue of erythroid (red blood cell) progenitors from apoptosis.[5]

Function and mechanism of action

Murine Epo Receptor truncations and known functions. Erythroid differentiation depends on transcriptional regulator GATA1. EpoR is thought to contribute to differentiation via multiple signaling pathways including the STAT5 pathway. In erythropoiesis, EpoR is best known for inducing survival of progenitors.

The cytoplasmic domains of the EpoR contain a number of phosphotyrosines that are phosphorylated by Jak2 and serve as docking sites for a variety of intracellular pathway activators and Stats (such as Stat5). In addition to activating Ras/AKT and ERK/MAP kinase, phosphatidylinositol 3-kinase/AKT pathway and STAT transcription factors, phosphotyrosines also serve as docking sites for phosphatases that negatively affect EpoR signaling in order to prevent overactivation that may lead to such disorders as erythrocytosis. In general, the defects in the erythropoietin receptor may produce erythroleukemia and familial erythrocytosis. Mutations in Jak2 kinases associated with EpoR can also lead to polycythemia vera.[12]

Erythroid survival

Primary role of EpoR is to promote proliferation of erythroid progenitor cells and rescue erythroid progenitors from cell death.[13] EpoR induced Jak2-Stat5 signaling, together with transcriptional factor GATA-1, induces the transcription of pro-survival protein Bcl-xL.[14] Additionally, EpoR has been implicated in suppressing expression of death receptors Fas, Trail and TNFa that negatively affect erythropoiesis.[15][16][17]

Based on current evidence, it is still unknown whether Epo/EpoR directly cause "proliferation and differentiation" of erythroid progenitors in vivo, although such direct effects have been described based on in vitro work.

Erythroid differentiation

It is thought that erythroid differentiation is primarily dependent on the presence and induction of erythroid transcriptional factors such as GATA-1, FOG-1 and EKLF, as well as the suppression of myeloid/lymphoid transcriptional factors such as PU.1.[18] Direct and significant effects of EpoR signaling specifically upon the induction of erythroid-specific genes such as beta-globin, have been mainly elusive. It is known that GATA-1 can induce EpoR expression.[19] In turn, EpoR's PI3-K/AKT signaling pathway augments GATA-1 activity.[20]

Erythroid cell cycle/proliferation

La inducción de la proliferación por el EpoR probablemente depende del tipo celular. Se sabe que el EpoR puede activar vías de señalización mitogénicas y puede conducir a la proliferación celular en líneas celulares eritroleucémicas in vitro , varias células no eritroides y células cancerosas. Hasta ahora, no hay evidencia suficiente de que in vivo , la señalización del EpoR pueda inducir a los progenitores eritroides a experimentar división celular, o si los niveles de Epo pueden modular el ciclo celular. [ 13 ] La señalización del EpoR aún puede tener un efecto de proliferación sobre los progenitores BFU-e, pero estos progenitores no pueden ser identificados, aislados y estudiados directamente. Los progenitores CFU-e entran en el ciclo celular en el momento de la inducción de GATA-1 y la supresión de PU.1 de manera de desarrollo en lugar de debido a la señalización del EpoR. [ 21 ] Las etapas de diferenciación subsiguientes (proeritroblasto a eritroblasto ortocromático) implican una disminución del tamaño celular y la eventual expulsión del núcleo, y probablemente dependen únicamente de la señalización de EpoR para su supervivencia. Además, algunas evidencias sobre la macrocitosis en estrés hipóxico (cuando la Epo puede aumentar 1000 veces) sugieren que la mitosis se omite en etapas eritroides posteriores, cuando la expresión de EpoR es baja o inexistente, para proporcionar una reserva de emergencia de glóbulos rojos lo antes posible. [ 22 ] [ 23 ] Estos datos, aunque a veces circunstanciales, argumentan que existe una capacidad limitada para proliferar específicamente en respuesta a la Epo (y no a otros factores). En conjunto, estos datos sugieren que la EpoR en la diferenciación eritroide puede funcionar principalmente como un factor de supervivencia, mientras que su efecto en el ciclo celular (por ejemplo, la tasa de división y los cambios correspondientes en los niveles de ciclinas e inhibidores de Cdk) in vivo requiere más investigación. Sin embargo, en otros sistemas celulares, el receptor de eritropoyetina (EpoR) puede proporcionar una señal proliferativa específica.

Compromiso de los progenitores multipotentes con el linaje eritroide

El papel de EpoR en la determinación del linaje celular no está claro actualmente. La expresión de EpoR puede extenderse hasta el compartimento de células madre hematopoyéticas. [ 24 ] Se desconoce si la señalización de EpoR desempeña un papel permisivo (es decir, induce solo la supervivencia) o instructivo (es decir, regula positivamente los marcadores eritroides para fijar a los progenitores a una vía de diferenciación predeterminada) en los progenitores multipotentes tempranos para producir un número suficiente de eritroblastos. Las publicaciones actuales en el campo sugieren que es principalmente permisivo. Se ha demostrado que la generación de progenitores BFU-e y CFU-e es normal en embriones de roedores con deficiencia de Epo o EpoR. [ 25 ] Un argumento en contra de esta falta de requerimiento es que, en respuesta a Epo o al estrés hipóxico, el número de etapas eritroides tempranas, BFU-e y CFU-e, aumenta drásticamente. Sin embargo, no está claro si se trata de una señal instructiva o, de nuevo, de una señal permisiva. Un punto adicional es que las vías de señalización activadas por el EpoR son comunes a muchos otros receptores; reemplazar el EpoR con el receptor de prolactina favorece la supervivencia y diferenciación eritroide in vitro . [ 26 ] [ 27 ] En conjunto, estos datos sugieren que el compromiso con el linaje eritroide probablemente no se deba a la función instructiva aún desconocida del EpoR, sino posiblemente a su papel en la supervivencia en las etapas de progenitor multipotente.

Estudios en animales sobre mutaciones del receptor de Epo

Los ratones con EpoR truncado [ 28 ] son ​​viables, lo que sugiere que la actividad de Jak2 es suficiente para mantener la eritropoyesis basal mediante la activación de las vías necesarias sin que se requieran sitios de unión de fosfotirosina. La forma EpoR-H del truncamiento de EpoR contiene la primera y, posiblemente, la más importante tirosina 343 que sirve como sitio de unión para la molécula Stat5, pero carece del resto de la cola citoplasmática. Estos ratones presentan una eritropoyesis elevada, lo que concuerda con la idea de que el reclutamiento de fosfatasas (y, por lo tanto, la desactivación de la señalización) es aberrante en estos ratones.

El receptor EpoR-HM también carece de la mayor parte del dominio citoplasmático y contiene la tirosina 343 mutada a fenilalanina, lo que lo hace inadecuado para el acoplamiento y la activación eficientes de Stat5. Estos ratones son anémicos y muestran una respuesta deficiente al estrés hipóxico, como el tratamiento con fenilhidrazina o la inyección de eritropoyetina. [ 28 ]

Los ratones modificados genéticamente para expresar receptores de eritropoyetina (EpoR) presentan defectos en el corazón, el cerebro y el sistema vascular. Estos defectos podrían deberse a bloqueos en la formación de glóbulos rojos y, por consiguiente, a un suministro insuficiente de oxígeno a los tejidos en desarrollo, ya que los ratones modificados genéticamente para expresar receptores de eritropoyetina únicamente en las células eritroides se desarrollan con normalidad.

Importancia clínica

Los defectos en el receptor de eritropoyetina pueden producir eritroleucemia y eritrocitosis familiar . [ 5 ] La sobreproducción de glóbulos rojos aumenta la probabilidad de eventos cardiovasculares adversos, como trombosis y accidente cerebrovascular.

En raras ocasiones, pueden surgir mutaciones aparentemente beneficiosas en el EpoR, donde un mayor número de glóbulos rojos permite una mejor oxigenación en eventos de resistencia atlética sin efectos adversos aparentes para la salud del atleta (como por ejemplo en el atleta finlandés Eero Mäntyranta ). [ 29 ]

Se ha informado que la eritropoyetina mantiene las células endoteliales y promueve la angiogénesis tumoral , por lo que la desregulación del EpoR puede afectar el crecimiento de ciertos tumores. [ 30 ] [ 31 ] Sin embargo, esta hipótesis no es universalmente aceptada.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de eritropoyetina interactúa con:

Referencias

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  47. ↑ Chin H, Nakamura N, Kamiyama R, Miyasaka N, Ihle JN, Miura O (diciembre de 1996). "Interacciones físicas y funcionales entre Stat5 y los receptores fosforilados en tirosina para la eritropoyetina y la interleucina-3" . Blood . 88 (12): 4415–4425 . doi : 10.1182/blood.V88.12.4415.bloodjournal88124415 . PMID 8977232 . 

Lecturas adicionales

  • Zhu Y, D'Andrea AD (marzo de 1994). "La fisiología molecular de la eritropoyetina y el receptor de la eritropoyetina". Current Opinion in Hematology . 1 (2): 113– 118. PMID 9371269 . 
  • Lacombe C, Mayeux P (agosto de 1998). "Biología de la eritropoyetina". Haematologica . 83 (8): 724– 732. PMID 9793257 . 
  • Bonifacino JS (enero de 2002). "Control de calidad de los complejos de señalización receptor-quinasa" . Developmental Cell . 2 (1): 1– 2. doi : 10.1016/S1534-5807(01)00114-9 . PMID 11782306 . 
  • Takeshita A, Shinjo K, Naito K, Ohnishi K, Higuchi M, Ohno R (febrero de 2002). "Receptor de eritropoyetina en el síndrome mielodisplásico y la leucemia". Leukemia & Lymphoma . 43 (2): 261– 264. doi : 10.1080/10428190290006026 . PMID 11999556. S2CID 34605746 .  
  • Kralovics R, Skoda RC (enero de 2005). "Patogénesis molecular de los trastornos mieloproliferativos negativos del cromosoma Filadelfia". Blood Reviews . 19 (1): 1– 13. doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . PMID 15572213 . 
  • Madeddu P, Emanueli C (marzo de 2007). " Activación de la angiogénesis reparadora: papel esencial del receptor de eritropoyetina vascular" . Circulation Research . 100 (5): 599– 601. doi : 10.1161/01.RES.0000261610.11754.b1 . PMC 2827860. PMID 17363704 .  

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .