Umbral de error (evolución)

En biología evolutiva y genética de poblaciones , el umbral de error (o tasa crítica de mutación ) es un límite en el número de pares de bases que una molécula autorreplicante puede tener antes de que la mutación destruya la información en las generaciones posteriores de la molécula. El umbral de error es crucial para comprender la "paradoja de Eigen".

El umbral de error es un concepto en los orígenes de la vida ( abiogénesis ), en particular de las primeras formas de vida, antes de la aparición del ADN . Se postula que las primeras moléculas autorreplicantes podrían haber sido pequeñas moléculas de ARN similares a ribozimas . Estas moléculas consisten en cadenas de pares de bases o "dígitos", y su orden es un código que dirige cómo la molécula interactúa con su entorno. Toda replicación está sujeta a errores de mutación. Durante el proceso de replicación, cada dígito tiene una cierta probabilidad de ser reemplazado por otro, lo que cambia la forma en que la molécula interactúa con su entorno y puede aumentar o disminuir su aptitud, o capacidad de reproducirse, en ese entorno.

Manfred Eigen señaló en su artículo de 1971 (Eigen 1971) que este proceso de mutación limita el número de dígitos que puede tener una molécula. Si una molécula supera este tamaño crítico, el efecto de las mutaciones se vuelve abrumador y un proceso de mutación descontrolado destruirá la información en las generaciones posteriores de la molécula. El umbral de error también está controlado por el "paisaje de aptitud" de las moléculas. El paisaje de aptitud se caracteriza por los conceptos de altura (=aptitud) y distancia (=número de mutaciones). Las moléculas similares están "cerca" entre sí, y las moléculas más aptas que otras, y con mayor probabilidad de reproducirse, se encuentran en una posición más elevada en el paisaje.

Si una secuencia particular y sus vecinas tienen una alta aptitud, formarán una cuasiespecie y podrán soportar secuencias más largas que una secuencia apta con pocas vecinas aptas, o un entorno de secuencias menos aptas. Además, Wilke (Wilke 2005) señaló que el concepto de umbral de error no se aplica en las partes del paisaje donde existen mutaciones letales, en las que la mutación inducida produce una aptitud nula e impide que la molécula se reproduzca.

La paradoja de Eigen es uno de los enigmas más complejos en el estudio del origen de la vida. Se cree que el concepto de umbral de error descrito anteriormente limita el tamaño de las moléculas autorreplicantes a quizás unos pocos cientos de dígitos; sin embargo, casi toda la vida en la Tierra requiere moléculas mucho más largas para codificar su información genética. Este problema se resuelve en las células vivas mediante enzimas que reparan mutaciones, lo que permite que las moléculas codificadoras alcancen tamaños del orden de millones de pares de bases. Estas grandes moléculas deben, por supuesto, codificar las mismas enzimas que las reparan, y aquí reside la paradoja de Eigen, planteada por primera vez por Manfred Eigen en su artículo de 1971 (Eigen 1971). ^{[ 1 ]} En pocas palabras, la paradoja de Eigen se resume en lo siguiente:

• Sin enzimas correctoras de errores, el tamaño máximo de una molécula en replicación es de aproximadamente 100 pares de bases.
• Para que una molécula replicante codifique enzimas correctoras de errores, debe ser sustancialmente mayor de 100 bases.

Se trata de una paradoja del tipo «¿qué fue primero, el huevo o la gallina?» , con una solución aún más compleja. ¿Qué surgió primero, el genoma extenso o las enzimas correctoras de errores? Se han propuesto varias soluciones a esta paradoja:

• Modelo de corrector estocástico (Szathmáry y Maynard Smith, 1995). En esta solución propuesta, varias moléculas primitivas, por ejemplo, de dos tipos diferentes, se asocian entre sí de alguna manera, tal vez mediante una cápsula o "pared celular". Si su éxito reproductivo se ve favorecido por tener, digamos, cantidades iguales en cada célula, y la reproducción se produce por división, en la que cada tipo de molécula se distribuye aleatoriamente entre las "células hijas", el proceso de selección promoverá dicha representación equitativa en las células, incluso si una de las moléculas puede tener una ventaja selectiva sobre la otra.
• Umbral de error relajado (Kun et al., 2005): estudios de ribozimas reales indican que la tasa de mutación puede ser sustancialmente menor de lo esperado inicialmente, del orden de 0,001 por par de bases por replicación. Esto podría permitir secuencias de entre 7 y 8 mil pares de bases, suficientes para incorporar enzimas rudimentarias de corrección de errores.

Consideremos una molécula de 3 dígitos [A,B,C] donde A, B y C pueden tomar los valores 0 y 1. Hay ocho secuencias de este tipo ([000], [001], [010], [011], [100], [101], [110] y [111]). Digamos que la molécula [000] es la más apta; en cada replicación produce un promedio de${\displaystyle a}$copias, donde${\displaystyle a>1}$Esta molécula se denomina "secuencia maestra". Las otras siete secuencias son menos aptas; cada una produce solo 1 copia por replicación. La replicación de cada uno de los tres dígitos se realiza con una tasa de mutación μ. En otras palabras, en cada replicación de un dígito de una secuencia, existe una probabilidad${\displaystyle \mu }$que será erróneo; 0 será reemplazado por 1 o viceversa. Ignoremos las mutaciones dobles y la muerte de moléculas (la población crecerá infinitamente) y dividamos las ocho moléculas en tres clases según su distancia de Hamming con respecto a la secuencia maestra:

Nótese que el número de secuencias para la distancia d es simplemente el coeficiente binomial.${\displaystyle {\tbinom {L}{d}}}$para L=3, y que cada secuencia puede visualizarse como el vértice de un cubo de dimensión L=3, donde cada arista del cubo especifica una ruta de mutación en la que la distancia de Hamming de cambio es cero o ±1. Se puede observar que, por ejemplo, un tercio de las mutaciones de las moléculas [001] producirán moléculas [000], mientras que los otros dos tercios producirán las moléculas de clase 2 [011] y [101]. Ahora podemos escribir la expresión para las poblaciones hijas.${\displaystyle n'_{i}}$de clase i en términos de las poblaciones parentales${\displaystyle n_{j}}$.

${\displaystyle n'_{i}=\sum _ {j=0}^{3}w_ {ij}n_ {j}}$

donde la matriz ' w ' que incorpora la selección natural y la mutación, según el modelo de cuasiespecies , viene dada por:

${\displaystyle \mathbf {w} ={\begin{bmatrix}a\cdot Q&3a\cdot \mu &0&0\\\mu &Q&2\mu &0\\0&2\mu &Q&\mu \\0&0&3\mu &Q\end{bmatrix}}}$

dónde${\displaystyle Q=(1-\mu )^{L}}$es la probabilidad de que una molécula completa se replique con éxito. Los autovectores de la matriz w darán como resultado los números de población en equilibrio para cada clase. Por ejemplo, si la tasa de mutación μ es cero, tendremos Q=1, y las concentraciones de equilibrio serán${\displaystyle [n_ {0},n_ {1},n_ {2},n_ {3}] = [1,0,0,0]}$La secuencia maestra, al ser la más apta, será la única que sobrevivirá. Si tenemos una fidelidad de replicación de Q=0,95 y una ventaja genética de a=1,05, entonces las concentraciones de equilibrio serán aproximadamente${\displaystyle [0.33,0.38,0.24,0.06]}$Se puede observar que la secuencia maestra no es tan dominante; sin embargo, las secuencias con baja distancia de Hamming son mayoritarias. Si tenemos una fidelidad de replicación de Q cercana a 0, entonces las concentraciones de equilibrio serán aproximadamente${\displaystyle [0,125,0,375,0,375,0,125]}$Esta es una población con igual número de cada una de las 8 secuencias. (Si tuviéramos una población perfectamente igual de todas las secuencias, tendríamos poblaciones de [1,3,3,1]/8).

Si ahora pasamos al caso en que el número de pares de bases es grande, digamos L=100, obtenemos un comportamiento que se asemeja a una transición de fase . El gráfico de abajo a la izquierda muestra una serie de concentraciones de equilibrio divididas por el coeficiente binomial.${\displaystyle {\tbinom {100}{k}}}$(Esta multiplicación mostrará la población para una secuencia individual a esa distancia y dará como resultado una línea recta para una distribución igual). La ventaja selectiva de la secuencia maestra se establece en a=1,05. El eje horizontal es la distancia de Hamming d  . Las distintas curvas corresponden a diferentes tasas de mutación totales.${\displaystyle (1-Q)}$Se observa que para valores bajos de la tasa de mutación total, la población consiste en una cuasiespecie agrupada en las proximidades de la secuencia maestra. Por encima de una tasa de mutación total de aproximadamente 1-Q=0,05, la distribución se extiende rápidamente para poblar todas las secuencias por igual. El gráfico inferior derecho muestra la población fraccionaria de la secuencia maestra en función de la tasa de mutación total. Nuevamente se observa que por debajo de una tasa de mutación crítica de aproximadamente 1-Q=0,05, la secuencia maestra contiene la mayor parte de la población, mientras que por encima de esta tasa, contiene solo aproximadamente${\displaystyle 2^{-L}\approx 10^{-30}}$de la población total.

Se observa una transición abrupta para un valor de 1-Q  ligeramente superior a 0,05. Para tasas de mutación superiores a este valor, la población de la secuencia maestra se reduce prácticamente a cero. Por encima de este valor, predomina.

En el límite cuando L tiende a infinito, el sistema sí tiene una transición de fase en un valor crítico de Q:${\displaystyle Q_{c}=1/a.}$Se podría pensar en la tasa de mutación general (1-Q) como una especie de "temperatura", que "derrite" la fidelidad de las secuencias moleculares por encima de la "temperatura" crítica de${\displaystyle 1-Q_{c}}$Para que se produzca una replicación fiel, la información debe quedar "congelada" en el genoma.

• Catástrofe de errores
• vórtice de extinción
• Entropía genética
• erosión genética
• El trinquete de Muller

• Eigen, M. (1971). "Autoorganización de la materia y evolución de Macromoléculas biológicas". Naturwissenschaften . 58 (10): 465– 523. Bibcode : 1971NW.....58..465E . doi : 10.1007/BF00623322 . PMID 4942363 . S2CID 38296619 .  
• "Teoría de las cuasiespecies en el contexto de la genética de poblaciones - Claus O. Wilke" (PDF) . Consultado el 12 de octubre de 2005 .
• Campos, PRA; Fontanari, JF (1999). "Escalado de tamaño finito de la transición del umbral de error en poblaciones finitas" (PDF) . J. Phys. A: Math. Gen. 32 ( 1): L1– L7. arXiv : cond-mat/9809209 . Bibcode : 1999JPhA...32L...1C . doi : 10.1088/0305-4470/32/1/001 . S2CID 16500591 . 
• Holmes, Edward C. (2005). " Sobre tener el tamaño adecuado" . Nature Genetics . 37 (9): 923– 924. doi : 10.1038/ng0905-923 . PMC 7097767. PMID 16132047 .  
• Eörs Szathmáry; John Maynard Smith (1995). "Las principales transiciones evolutivas". Nature . 374 ( 6519): 227– 232. Bibcode : 1995Natur.374..227S . doi : 10.1038/374227a0 . PMID 7885442. S2CID 4315120 .  
• Luis Villarreal; Guenther Witzany (2013). "Repensando la teoría de las cuasiespecies: Del tipo más apto a los consorcios cooperativos" . World Journal of Biological Chemistry . 4 (4): 79– 90. doi : 10.4331/wjbc.v4.i4.79 . PMC 3856310. PMID 24340131 .  
• Ádám Kun; Mauro Santos; Eörs Szathmáry (2005). "Las ribozimas reales sugieren un umbral de error relajado". Genética de la Naturaleza . 37 (9): 1008–1011 . doi : 10.1038/ng1621 . PMID 16127452 . S2CID 30582475 .