Eritroferrona

La eritroferrona es una hormona proteica codificada en humanos por el gen ERFE . La eritroferrona es producida por los eritroblastos , inhibe la producción de hepcidina en el hígado y, por lo tanto, aumenta la cantidad de hierro disponible para la síntesis de hemoglobina . ^{[ 5 ] [ 6 ]} Se ha demostrado que la ERFE secretada por el músculo esquelético mantiene la homeostasis metabólica sistémica. ^{[ 7 ]}

Se identificó en 2014 en ratones, donde se encontró el transcrito en la médula ósea , codificado por el gen Fam132b del ratón . ^{[ 6 ]} El gen homólogo en humanos es FAM132B y la secuencia se conserva en otras especies. La proteína es sintetizada por los eritroblastos y secretada. ^{[ 6 ]} Esta secuencia se había encontrado previamente expresada en el músculo esquelético del ratón, denominada mionectina (CTRP15), y vinculada a la homeostasis lipídica. ^{[ 8 ]}

Seldin y sus colegas escribieron: "La mionectina se expresa y secreta predominantemente por el músculo esquelético... Nuestros resultados sugieren que la mionectina es un regulador metabólico sensible a los nutrientes, secretado por el músculo esquelético en respuesta a los cambios en el estado energético celular resultantes de los flujos de glucosa o ácidos grasos. Se sabe que muchas proteínas secretadas metabólicamente relevantes (por ejemplo, adiponectina , leptina , resistina y RBP ) y las vías de señalización que regulan en los tejidos están desreguladas en la obesidad. La reducción en la expresión y los niveles circulantes de mionectina en la obesidad podría representar otro componente del complejo circuito metabólico desregulado por el exceso de ingesta calórica. Si bien se sabe desde hace tiempo que el ejercicio tiene profundos efectos positivos sobre la sensibilidad sistémica a la insulina y el equilibrio energético, los mecanismos subyacentes aún no se comprenden completamente. Que el ejercicio voluntario aumente drásticamente la expresión y los niveles circulantes de mionectina para promover la captación de ácidos grasos en las células podría explicar uno de los efectos beneficiosos del ejercicio físico." ^{[ 9 ]}

En 2015 se demostró que la mionectina era idéntica a la eritroferrona, una hormona producida en los eritroblastos que participa en el metabolismo del hierro. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

La eritroferrona en humanos se transcribe como un precursor de 354 aminoácidos, con un péptido señal de 28 aminoácidos. El gen del ratón codifica una proteína de 340 aminoácidos que es un 71% idéntica. ^{[ 6 ]} La homología es mayor en el extremo C-terminal donde hay un dominio similar al TNF-alfa . ^{[ 10 ]} Como miembro de la familia de proteínas relacionadas con C1q/TNF ( CTRP ), la eritroferrona tiene una estructura de 4 dominios con un extremo N-terminal único. Los dos dominios más grandes están conectados por un enlace colagenoso corto y rico en prolina que se cree que promueve la multimerización de la proteína. Se predice que la eritroferrona contiene dos sitios de reconocimiento de PCSK3/ furina . La hormona proteica pesa aproximadamente 35-40 kDa . ^{[ 11 ]}

La eritroferrona es una hormona que regula el metabolismo del hierro mediante su acción sobre la hepcidina. ^{[ 5 ]} Como se ha demostrado en ratones y humanos, se produce en los eritroblastos, que proliferan cuando se sintetizan nuevos glóbulos rojos, como después de una hemorragia, cuando se necesita más hierro (la llamada eritropoyesis de estrés ). ^{[ 12 ]} Este proceso está regulado por la hormona renal eritropoyetina . ^{[ 6 ]}

Su mecanismo de acción consiste en inhibir la expresión de la hormona hepática hepcidina. ^{[ 12 ]} Este proceso está regulado por la hormona renal eritropoyetina . ^{[ 6 ]} Al suprimir la hepcidina, la eritroferrona aumenta la función del canal celular de exportación de hierro, la ferroportina . Esto da como resultado una mayor absorción de hierro en el intestino y la movilización de hierro de las reservas, que luego puede utilizarse en la síntesis de hemoglobina en nuevos glóbulos rojos . ^{[ 6 ]} La eritroferrona inhibe la síntesis de hepcidina al unirse a las proteínas morfogenéticas óseas e inhibir así la vía de las proteínas morfogenéticas óseas que controla la expresión de la hepcidina. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Los ratones deficientes en el gen que codifica la eritroferrona presentan déficits transitorios de maduración de la hemoglobina y una supresión deficiente de la hepcidina en respuesta a la flebotomía, con una recuperación tardía de la anemia . ^{[ 6 ]}

En su función como mionectina, también promueve la captación de lípidos en adipocitos y hepatocitos. ^{[ 8 ]}

La síntesis de eritroferrona es estimulada por la unión de la eritropoyetina a su receptor y la activación de la vía de señalización Jak2 / Stat5 . ^{[ 6 ]}

La importancia clínica en humanos se está haciendo evidente. ^{[ 15 ]} A partir de paralelismos en estudios con ratones, puede haber enfermedades en las que su función sea relevante. En un modelo de ratón de talasemia , su expresión aumenta, lo que resulta en sobrecarga de hierro , que también es una característica de la enfermedad humana. ^{[ 16 ]} Se ha demostrado un papel en la recuperación de la anemia de la inflamación en ratones ^{[ 17 ]} y se ha sugerido su participación en anemias hereditarias con eritropoyesis ineficaz, anemia de enfermedades renales crónicas y anemia ferropénica refractaria al hierro. ^{[ 6 ] [ 15 ]}

Se ha demostrado mediante inmunoensayo que los niveles de eritroferrona en sangre son más elevados tras una pérdida de sangre o la administración de eritropoyetina . Los pacientes con beta-talasemia presentan niveles muy altos, que disminuyen tras una transfusión sanguínea . ^{[ 18 ]}