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Articulo de referencia

sulfamato de estrona

El sulfamato de estrona ( EMATE ; nombre en clave de desarrollo J994 ), o estrona-3- O- sulfamato , es un inhibidor de la esteroide sulfatasa (STS) que aún no se ha comercializa...

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El sulfamato de estrona ( EMATE ; nombre en clave de desarrollo J994 ), o estrona-3- O- sulfamato , es un inhibidor de la esteroide sulfatasa (STS) que aún no se ha comercializado. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Es el éster sulfamato C3 del estrógeno estrona . [ 1 ] [ 2 ] Sin embargo, a diferencia de otros ésteres de estrógenos , EMATE no es un profármaco eficaz de los estrógenos. [ 4 ] Un compuesto estrechamente relacionado es el sulfamato de estradiol (E2MATE), que se metaboliza extensamente en EMATE y tiene propiedades similares. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

EMATE muestra una alta biodisponibilidad y experimenta poco o ningún metabolismo de primer paso con la administración oral . [ 1 ] [ 2 ] La porción de sulfamato de EMATE da como resultado la unión a la anhidrasa carbónica , lo que a su vez da como resultado que EMATE sea captado y almacenado en los eritrocitos en la sangre . [ 1 ] [ 2 ] Dado que esto ocurre en la vena porta hepática , impide que EMATE ingrese al hígado durante el primer paso con la vía oral. [ 1 ] [ 2 ] La inhibición de STS por EMATE impide su bioactivación en estrona y estradiol , lo que a su vez explica la falta de estrogenicidad de EMATE. [ 4 ] Se observó un pico inicial corto de los niveles de estradiol y estrona con E2MATE al inicio del tratamiento en humanos, seguido de concentraciones muy altas y duraderas de EMATE y sulfato de estrona en los eritrocitos , observaciones que están de acuerdo con la inhibición de STS. [ 4 ]

EMATE es un inhibidor extremadamente potente e irreversible de STS. [ 5 ] Se encontró que tenía una concentración inhibitoria media máxima (IC 50 Tooltip) de 65 pM para la inhibición de STS en células MCF-7 , con una inhibición casi completa de la hidrólisis de concentraciones fisiológicas de los sulfatos esteroideos sulfato de estrona y sulfato de dehidroepiandrosterona en células MCF-7 observada a una concentración de 1 μM. [ 5 ] A una dosis de 1 mg/kg por vía oral o subcutánea en ratas, abolió eficazmente las actividades de la estrona y la DHEA-S sulfatasa en todos los tejidos evaluados. [ 5 ] También mostró una duración de acción prolongada , con solo una pequeña recuperación (<10%) de la actividad hepática de STS que ocurrió 7 días después de una dosis única de 10 mg/kg en ratas. [ 5 ]     

Debido a su capacidad para prevenir la conversión de sulfatos de esteroides hormonalmente inactivos en sus formas hormonalmente activas (por ejemplo, sulfato de estrona en estrona ), los inhibidores de STS como EMATE tienen aplicaciones potenciales en el tratamiento de afecciones dependientes de estrógenos como el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y la endometriosis . [ 1 ] [ 2 ] Sin embargo, se observó paradójicamente estrogenicidad con EMATE en roedores, lo que provocó que no se continuara con el desarrollo clínico del compuesto. [ 1 ] [ 2 ] No obstante, se investigó E2MATE como un profármaco de estradiol con farmacocinética oral mejorada y poco o ningún impacto hepático de primer paso en humanos, pero se descubrió que carecía por completo de efectos estrogénicos. [ 4 ] Posteriormente, E2MATE se reutilizó como un inhibidor de STS y ahora se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la endometriosis. [ 6 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 Elger W, Barth A, Hedden A, Reddersen G, Ritter P, Schneider B, et  al. (2001). "Sulfamatos de estrógeno: un nuevo enfoque para la terapia con estrógenos orales". Reproducción, fertilidad y desarrollo . 13 (4): 297– 305. doi : 10.1071/rd01029 . PMID 11800168 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 Thomas MP, Potter BV (septiembre de 2015). "O-sulfamatos de estrógeno y sus análogos: inhibidores clínicos de la esteroide sulfatasa con amplio potencial". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 153 : 160–169 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2015.03.012 . PMID 25843211. S2CID 24116740 .  
  3. 1 2 Elger W, Schwarz S, Hedden A, Reddersen G, Schneider B (diciembre de 1995). "Los sulfamatos de varios estrógenos son profármacos con mayor estrogenicidad sistémica y menor estrogenicidad hepática en la aplicación oral". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 55 ( 3–4 ): 395–403 . doi : 10.1016/0960-0760 ( 95)00214-6 . PMID 8541236. S2CID 31312 .  
  4. 1 2 3 4 Elger W, Wyrwa R, Ahmed G, Meece F, Nair HB, Santhamma B, et al. (enero de 2017). "Profármacos de estradiol (EP) para un tratamiento oral de estrógenos eficaz y efectos abolidos sobre las funciones hepáticas moduladas por estrógenos". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 165 (Pt B): 305– 311. doi : 10.1016/j.jsbmb.2016.07.008 . PMID 27449818 . S2CID 26650319 .   
  5. 1 2 3 4 Reed MJ, Purohit A (6 de diciembre de 2012). "Farmacología de la inhibición de las enzimas metabolizadoras de estrógenos" . En Oettel M, Schillinger E (eds.). Estrógenos y antiestrógenos II: Farmacología y aplicación clínica de los estrógenos y antiestrógenos . Springer Science & Business Media. págs. 233–239 . ISBN  978-3-642-60107-1.
  6. ↑ "PGL 2" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.